活性中間體2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯的合成

陳 英，張小敏

(綿陽師范學(xué)院化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，四川綿陽 621000)

0 引言

雖然螺旋烯(呈現(xiàn)螺旋狀非平面骨架共軛分子)早已為人所知[1]，但直到近來因發(fā)現(xiàn)其獨特的結(jié)構(gòu)和電子特性而引起一些化學(xué)家很大的興趣。這些興趣主要集中在探索其作為材料和催化科學(xué)以及醫(yī)藥中間體等方面的潛在應(yīng)用.合成螺旋烯的原料聯(lián)萘酚是一種重要的手性化合物，在有機合成、農(nóng)藥、染料特別是醫(yī)藥領(lǐng)域都有著極其重要的作用，據(jù)文獻報道螺旋烯分子是聯(lián)萘酚的兩個酚羥基環(huán)化成醚得到的非對映體，還可以在BBr3、BCl3作用下，開環(huán)分別得到光學(xué)純R-聯(lián)萘酚和S-聯(lián)萘酚，這對于手性藥物的研究更是一個重大的突破[2].

本文所討論的7-氧代-[5]-螺旋烯是一類聯(lián)萘酚醚化合物，屬于聯(lián)芳香類化合物，其在合成藥物、高分子材料和液晶等領(lǐng)域都有重要價值[3].目前，合成聯(lián)芳香類化合物的方法歸納起來主要有三種：一是經(jīng)過Suzuki,Kumada,Stiie和Negish等偶聯(lián)反應(yīng)來合成，該類反應(yīng)都是通過以Pd等過度金屬為催化劑來實現(xiàn)[4].這是一種非常經(jīng)典的合成芳香類化合物的方法，該方法研究時間很長并且條件摸索的非常透徹，收率可觀并且易于操作，因此廣泛應(yīng)用于實驗室和工業(yè)生產(chǎn)當(dāng)中.但該類方法有一個缺陷，不同的芳香化合物，性質(zhì)存在差異，有些芳香化合物需要合成為相應(yīng)的芳基硼酸、芳基硼酸酯或者鹵化物等，這不僅延長了反應(yīng)步驟，無形中增加了合成難度，還會造成溶劑以及相關(guān)原材料的過度消耗.二是采用鹵化物、芳香硼等非官能團芳香化試劑通過偶聯(lián)反應(yīng)來制備聯(lián)芳香化合物；三是在氧化劑作用下，將兩個未官能團化芳香化合物的C-H鍵采用過渡金屬活化，然后直接氧化偶聯(lián)來制備聯(lián)芳香類化合物，這也是最近發(fā)展起來的研究熱點之一.Toda課題組報道以鐵(Ⅲ)作為催化劑[5]；后又有報道以FeCl3為催化劑，水為溶劑，利用微波輻射技術(shù)快速合成聯(lián)萘酚，產(chǎn)率可達91%,而且反應(yīng)時間短、原料不需要預(yù)處理、成本低，但是工藝不易放大[6].李德昌等利用萘酚和聯(lián)萘酚在醇中溶解度的差異(萘酚易容于醇、聯(lián)萘酚微溶)，引入醇作為反應(yīng)溶劑，并得到可行的工藝路徑，與傳統(tǒng)的液相法相比，具有原材料不需要精制、反應(yīng)時間短、反應(yīng)條件溫和、收益良好、成本低等優(yōu)點[7]；后楊思君提出固相合成工藝，即將2-萘酚與鐵(Ⅲ)催化劑混合均勻并充分研磨后放入烘箱進行反應(yīng)，經(jīng)后處理以及純化后可以得到含量(HPLC)大于99%[8].除上述以銅鹽(Ⅱ)、鐵鹽(Ⅲ)來合成外消旋聯(lián)萘酚外，還有電化學(xué)法[9]、氧釩配合物為催化劑、溴為催化劑[10]、固體路易斯酸為催化劑[11]、FeCl3-CuCl2為催化劑[12]等方法.

本文主要對以2,7-二羥基萘為原料，首先通過克級小試不斷摸索反應(yīng)條件和純化方法，最終完成百克級目標(biāo)產(chǎn)物的合成并優(yōu)化工藝對目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進行確定.

1 主要儀器、試劑

1.1 主要儀器

循環(huán)水多用真空泵(SHK-Ⅲ鄭州科泰實驗設(shè)備有限公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(BC-R206上海貝凱生物化工設(shè)備有限公司)、暗箱式紫外分析儀(ZF-2D上海強運科技有限公司)、快速制備色譜儀(COMBIFLASH Rf 150PSI環(huán)球(香港)科技有限公司)、NMR Magnet System(400 MHz/54 mm布魯克科技有限公司)、液相質(zhì)譜聯(lián)用儀(Agilent 1100 MSD安捷倫科技有限公司)、自動過柱機(RF150美國電子特利丹公司)、真空油泵(DM2上海慕泓真空設(shè)備有限公司)、薄層層析硅膠板(安徽良臣硅源材料有限公司)、點樣毛細(xì)管(0.3×100 mm上海新北玻璃儀器廠).

1.2 主要藥品

2，7-二羥基萘(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、FeCl3(上海凌峰化學(xué)試劑有限公司)、異丙醇(上海實驗試劑有限公司)、無水甲醇、無水甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司)、98%H2SO4(永華化學(xué)股份有限公司)、對甲苯磺酸(藥明康德(物流庫存))、乙腈(永華化學(xué)股份有限公司)、乙酸乙酯、石油醚、飽和碳酸鉀、無水硫酸鈉(上海素元化工有限公司).

2 實驗內(nèi)容

圖1 合成路線圖Fig.1 Synthesis roadmap

通過大量文獻查閱，本著以簡潔、實用、易于擴展的原則，擬采用的合成路線如圖1.

2.1 1-(2,7-二羥基-1-萘基)萘-2,7-二醇的合成

反應(yīng)始投料5 g，經(jīng)過柱層析純化后得3.75 g產(chǎn)物，純度97.23%，收率達到75.42%，隨后將反應(yīng)投料放大至20 g，反應(yīng)過程如下：

反應(yīng)操作：室溫下，在1 000 mL三口瓶中加入FeCl3(20.25 g,124.87 mmol,7.23 mL,2 eq)和去離子水(300 mL)，攪拌至完全溶解，然后將2,7-二羥基萘(10 g，62.43 mmol,1eq)溶于IPA(40 mL)的溶液緩慢加入到上述混合液中，油浴升溫到40 ℃，在此溫度下攪拌3 h，直到TLC(石油醚：乙酸乙酯=3∶1)顯示原料2,7-二羥基萘完全消耗，反應(yīng)停止后取樣進行LCMS分析.

反應(yīng)后處理：將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋并室溫攪拌1 h，加入600 mL水，分別用300 mL乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機相用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到12 g棕褐色粗品.

反應(yīng)純化：通過硅膠柱純化得到純品(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=5∶1～3∶1).

反應(yīng)結(jié)果：通過LCMS和1H NMR進行結(jié)構(gòu)分析確認(rèn)得到中間體1-(2,7-二羥基-l-萘基)萘-2,7-二醇(7.6 g，23.59 mmol，75.56%產(chǎn)率，98.80%純度，綠色固體).隨后該反應(yīng)按此條件放大到至160 g，經(jīng)柱層析純化得到125 g，純度97.12%，收率達到78.35%.

2.2 1-(2，7-二羥基-1-萘基)-7-甲氧基--萘-2-醇的合成

反應(yīng)投料：室溫下，在500 mL干燥三口瓶中加入1-(2,7-二羥基-I-萘基)萘-2,7-二醇(7.6 g，23.88 mmol,1 eq)和甲醇(250 mL)，室溫下充分?jǐn)嚢柚猎贤耆芙猓缓笤貼2保護下緩慢滴加H2SO4(4.68 g,47.75 mmol，2.55 mL，2 eq)，將反應(yīng)混合物油浴升溫至80 ℃，在此溫度下攪拌回流72 h，直到TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)指示起始原料完全消耗，反應(yīng)停止后取樣進行LCMS分析.

反應(yīng)后處理：將反應(yīng)混合物減壓濃縮除去甲醇，然后用乙酸乙酯(500 mL)稀釋并攪拌1 h，轉(zhuǎn)移至1 000 mL燒杯，用飽和K2CO3溶液中和至pH≈7，加入1 000 mL水，并分別用500 mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到8 g粗品

反應(yīng)純化：通過硅膠柱純化得到純品(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=5∶1～2∶1)

反應(yīng)結(jié)果：得到1-(2-羥基-7-甲氧基-1-萘基)-7-甲氧基-萘-2-醇(5 g，23.48 mmol,56.47%的產(chǎn)率，93.40%的純度)，為淺黃色固體.并將產(chǎn)物送至LCMS和1H NMR分析，譜圖顯示結(jié)構(gòu)正確.隨后該反應(yīng)在此條件下分別放大至80 g和160 g,產(chǎn)率分別為62.25%和75.18%，放大后收率更高.

2.3 2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯的合成

反應(yīng)投料：室溫下，在500 mL單口瓶中加入I-(2-羥基-7-甲氧基-1-萘基)-7-甲氧基-萘-2-醇(5 g，14.44 mmol,1eq)和甲苯(200 mL)，將反應(yīng)油浴升溫至140 ℃，攪拌至固體完全溶解，此溫度下加入p-TsOH(3.73 g，21.65 mmol，1.5 eq)，接著攪拌回流72 h，反應(yīng)過程中及時分水，直到TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)顯示原料完全消耗，反應(yīng)停止后取樣監(jiān)測即進行LCMS分析.

反應(yīng)后處理：將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋并攪拌1 h，飽和K2CO3溶液中和至pH≈7.加入1 000 mL的水，并分別用500 mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相用無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到粗品6 g.

反應(yīng)純化：通過硅膠柱層析純化得到純品(洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=5∶1～2∶1).

反應(yīng)結(jié)果：通過LCMS和1H NMR進行結(jié)構(gòu)分析確認(rèn)得到2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯(1.5 g，4.42 mmol，產(chǎn)率30.63%，純度96.80%,白色固體).隨后該反應(yīng)在此條件下分別放大至10 g和50 g,通過硅膠柱層析和打漿純化產(chǎn)率分別達到45.21%和52.50%，放大收率更高.

3 結(jié)果分析與討論

對各步合成的產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)表征和性質(zhì)探索.

3.1 1-(2,7-二羥基-1-萘基)萘-2,7-二醇譜圖分析

圖2 化合物1的LCMS圖Fig.2 LCMS diagram of compound 1圖3 化合物1的核磁共振氫譜圖Fig.3 Hydrogen NMR spectra of compound 1

(1) LCMS譜圖

LCMS:tR=0.594 min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M;Column:Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7um 3.0*30mm,MS(ESI)m/z [M+H]+=319.1

圖2分析：由LCMS圖可以看出，保留時間在t=0.594 min處，MS(ESI)m/z=319.1[M+H]+,與目標(biāo)產(chǎn)物分子量相符.

(2)1H NMR

1H NMR:1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=9.19(s,2H),8.93(s,1H),7.67(dd,J=4.4,8.4 Hz,4H),7.05(d,J=8.4 Hz,2H),6.79-6.75(m,2H),6.28(d,J=2.4 Hz,2H).

圖3分析：在核磁共振氫譜圖上，化學(xué)位移2.50左右處是多重峰，為溶劑氘代DMSO；化學(xué)位移9.19以及8.93左右處有單峰，是四個羥基上的4個H；化學(xué)位移7.68-6.27左右為萘環(huán)上的10個H；化學(xué)位移1.17、1.99、4.02左右是乙酸乙酯的峰，說明有乙酸乙酯殘留，但是可以除去，去除方法在后續(xù)結(jié)果討論中提及；化學(xué)位移3.33左右是水峰.從譜圖上可以看出，氫的個數(shù)和化學(xué)位移基本和化合物1吻合，結(jié)構(gòu)正確.

3.2 1-(2，7-二羥基-1-萘基)-7-甲氧基--萘-2-醇的譜圖分析

(1)LCMS圖

LCMS:tR=0.715 min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M;Column:Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7um 3.0*30mm,MS(ESI)m/z [M+H]+=347.1.

圖4分析：由LCMS圖可以看出，峰值在t=0.715 min時出現(xiàn)，化合物的相對分子質(zhì)量為346.12.當(dāng)tR=0.715時，LCMS的主峰值為347.1，和化合物2的相對分子質(zhì)量吻合，是M+1,所以該峰值是目標(biāo)產(chǎn)物.

(2)1H NMR圖

1H NMR:1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ=9.15(s,2H),7.77(dd,J=3.2,8.8 Hz,4H),7.16(d,J=8.8 Hz,2H),6.95(dd,J=2.4,8.8 Hz,2H),6.36(d,J=2.4 Hz,2H),3.46(s,6H)

圖5分析：在核磁共振氫譜圖上，化學(xué)位移2.50左右處是多重峰，為溶劑氘代DMSO；化學(xué)位移3.33左右為水峰；化學(xué)位移9.14左右處是單峰，為酚羥基上的2個氫；化學(xué)位移7.78-3.35左右為萘環(huán)上的10個氫；化學(xué)位移4.02左右是單峰，為甲氧基上的6個H.圖上可以看出過柱后的產(chǎn)品比較純，基本沒有雜質(zhì)和溶劑殘留，氫的個數(shù)和位置與化合物2吻合，結(jié)構(gòu)正確.

圖4 化合物2的LCMS圖Fig.4 4 LCMS of compound 2圖5 化合物2的H-NMR圖譜圖Fig.5 H-NMR spectra of compound 2

3.3 2,12-二甲氧基-7-氧代-[5]-螺旋烯譜圖分析

(1)LCMS圖

LCMS:tR=0.926 min in 5-95AB_1min_220&254_Agilent.M;Column:Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7um 3.0*30mm,MS(ESI)m/z[M+H]+=329.1.

圖3-6分析：由LCMS圖可以看出，峰值在t=0.926 min時出現(xiàn)，化合物的相對分子質(zhì)量為328.11.當(dāng)tR=0.926時，LCMS的主峰值為329.1，和化合物3的相對分子質(zhì)量吻合，是M+1,所以該峰值是最終產(chǎn)物的相對分子質(zhì)量.

(2)1H NMR圖

1H NMR:1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.39(d,J=2.0 Hz,2H),8.15(d,J=9.0 Hz,2H),

8.06(d,J=8.8 Hz,2H),7.84(d,J=8.8 Hz,2H),7.37(dd,J=2.3,9.0 Hz,2H),4.02(s,6H).

圖3-7分析：在核磁共振氫譜圖上，化學(xué)位移2.50左右處是多重峰，為溶劑氘代DMSO;化學(xué)位移3.33左右是水峰；化學(xué)位移8.38-7.37左右為萘環(huán)上的10個H，化學(xué)位移4.02左右是單峰，為甲氧基上的6個H，從圖中看出，經(jīng)純化后目標(biāo)物已經(jīng)相對較純，氫的位移和個數(shù)和目標(biāo)物吻合，結(jié)構(gòu)正確.

圖6 目標(biāo)物的LCMS圖Fig.6 LCMS of the target product圖7 目標(biāo)物的H-NMR圖Fig.7 H-NMR spectra of the target product

4 結(jié)果討論

4.1 氧化偶聯(lián)反應(yīng)以及優(yōu)化

這一步反應(yīng)主要目的是生成聯(lián)萘酚，本文采用的是異丙醇作溶劑，三氯化鐵為催化劑進行合成，這一步合成反應(yīng)進行相對順利，難點是產(chǎn)物提純，其優(yōu)化過程如下：

(1)用乙腈∶水=1∶9打漿，56%的收率，97%的純度，但是有乙腈殘留，未達到預(yù)期要求；

(2)用乙腈∶正庚烷=1∶2打漿，雜質(zhì)無法除去，未達到預(yù)期要求；

(3)純水打漿，67%的收率，有乙腈殘留，同樣未達到預(yù)期要求；

(4)柱層析純化后的產(chǎn)物粗品繼續(xù)用乙腈溶解，60 ℃下減壓濃縮除去乙酸乙酯,然后用純水在室溫下打漿過夜，真空抽濾，減壓濃縮，最終得到純品，純度基本保持在99%以上，并且基本產(chǎn)品損失率很底.

4.2 醚化反應(yīng)以及優(yōu)化

這一步反應(yīng)的主要目的是保護酚羥基，本文采用的是甲基作為酚羥基的保護基，甲醇為溶劑，該反應(yīng)最大的問題會產(chǎn)生副產(chǎn)物，但是經(jīng)過不斷改變硫酸當(dāng)量數(shù)，這個問題也得到了一定解決，最終提高了產(chǎn)物的收率，而生成的副產(chǎn)物也能通過快速制備色譜進行初步分離.產(chǎn)物以及副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下：

當(dāng)加入2倍當(dāng)量的硫酸,在80 ℃下反應(yīng)72 h后LCMS監(jiān)測到2.81%的1-(2，7-二羥基-1-萘基)-7-甲氧基-萘-2-醇和50.88%的副產(chǎn)物;當(dāng)加入4倍當(dāng)量的硫酸，在80 ℃下反應(yīng)72 h后LCMS監(jiān)測到28.53%的產(chǎn)物和47.74%的副產(chǎn)物，當(dāng)加入10倍當(dāng)量的硫酸，在80 ℃下反應(yīng)72 h后LCMS監(jiān)測到43.36%的產(chǎn)物和42.43%的副產(chǎn)物.可以看出，增加硫酸當(dāng)量數(shù)能明顯增加產(chǎn)物的收率，副產(chǎn)物的量也在逐漸減少.

這一步反應(yīng)的后處理涉及萃取，因為產(chǎn)物不好溶，所以萃取的時候不容易分層，在后處理部分將反應(yīng)液在攪拌下緩慢加入水里，會有固體析出，濾出的固體性狀和純度相對較好，可以直接用于下一步反應(yīng)，不需要過柱純化.

4.3 酸催化環(huán)化反應(yīng)以及優(yōu)化

該環(huán)化反應(yīng)有水生成，需要及時將生成的水分離除去，才有利于反應(yīng)正向進行，后處理如果將反應(yīng)溶液在攪拌下緩慢倒入冰水中析出產(chǎn)物，但因為產(chǎn)物包夾的水分較多，會造成抽濾困難，費時費力，收率也會受到影響.本實驗進行這改進即先用飽和K2CO3中和至pH≈7，隨后往反應(yīng)體系中加入適量水和大量的乙酸乙酯，萃取分液，將產(chǎn)物盡量萃取出來，然后減壓濃縮，再進行下一步純化.

為了能達到純度要求，實驗中嘗試了多種純化方法，除了用硅膠柱層析純化，還嘗試了打漿純化的方法，分別用甲苯，正庚烷，乙腈，石油醚，乙酸乙酯打漿，最后用確定下了石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)混合體系打漿，得到99%純度的產(chǎn)物，并且有較高的收率.

5 結(jié)論和展望

5.1 結(jié)論

經(jīng)過文獻調(diào)研和試劑查詢，設(shè)置合成路線，通過每一步的條件篩選和摸索，以及產(chǎn)品后處理、純化和分離的工藝優(yōu)化，克服了小試收率低，純化困難，或產(chǎn)品純度不高等各種問題，最終找到一條切實可靠的合成路線和工藝優(yōu)化方法，概括起來主要在以下幾個方面：

第一步的氧化偶聯(lián)反應(yīng)主要困難在純化上，通過探索不同的純化條件，最終找到一種理想方案：先將簡單柱層析純化后的粗品用乙腈溶解，通過減壓濃縮將殘留乙酸乙酯除去，然后用純水打漿最終得到99%純度的中間體.

第二步醚化反應(yīng)難點在于有單個醚化副產(chǎn)物的生成，導(dǎo)致產(chǎn)物收率較低，通過改變H2SO4當(dāng)量發(fā)現(xiàn)增加H2SO4的當(dāng)量有利于提高產(chǎn)物收率，最終使用10倍當(dāng)量的H2SO4，產(chǎn)物從2.8%增加到43.4%，對于該反應(yīng)后續(xù)放大非常有利.

第三步酸催化反應(yīng)難點在于后處理以及純化，針對該類放大反應(yīng)，用萃取的方法比直接抽濾相對簡單，但柱層析純化后純度難達到要求.后通過用不同溶劑嘗試打漿純化，找出以石油醚∶乙酸乙酯=3∶1在20 ℃打漿2 h，可以得到純度在98%以上的目標(biāo)物，且收率較高.

5.2 展望

目前的合成路線和工藝優(yōu)化還有一些值得改進和方向，主要在以下方面：

(1)路線能否縮短：整個合成路線一共涉及五個步驟，過程比較復(fù)雜，有些步驟反應(yīng)時間較長，時間和成本的投入相對較高，目前少量文獻上提及更短的合成方法，不過收率和純度都不太理想，在這方面還有很大的探索空間.

(2)工藝能否放大：目前的規(guī)模在百克級左右，能否進步放大和重現(xiàn)收率和后處理純化工藝有待進步研究.

(3)是否適合工業(yè)生產(chǎn)：實驗室規(guī)模的小試、中試到工藝生產(chǎn)還有很長一段路要走，反應(yīng)條件是否適合生產(chǎn)設(shè)備，后處理和純化工藝是否能夠套用，雜質(zhì)的分離和鑒別等都需要進步的研究和優(yōu)化.