己酮可可堿治療動脈粥樣硬化性腦梗死的療效研究

劉雪松 李雪 張帥

（遼寧省沈陽市沈河區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)科 沈陽 110065）

臨床上將動脈粥樣硬化血栓形成性腦梗死簡稱為動脈粥樣硬化性腦梗死，指因形成供應腦部動脈血栓，導致動脈管腔狹窄或出現(xiàn)完全閉塞的情況，導致其供血區(qū)局部腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧以及壞死，從而引起局限性神經(jīng)功能障礙。動脈粥樣硬化血栓形成是引起動脈粥樣硬化性腦梗死的重要病因[1～4]。動脈粥樣硬化性腦梗死患者可出現(xiàn)偏癱、失語等腦局灶性損害癥狀，屬缺血性腦血管病，以老年人多見，高脂飲食、糖尿病、吸煙等人群發(fā)病率較高。臨床上對于動脈粥樣硬化性腦梗死患者以綜合治療為主，包括藥物治療、康復訓練治療，改善生活方式，控制合并慢性疾病等[5～7]。常用治療藥物為抗動脈粥樣硬化類藥物，比如阿司匹林腸溶片等。合理調(diào)整生活方式，同時需積極控制治療合并慢性疾病，比如高血壓病、糖尿病等。抗動脈粥樣硬化藥主要用來活血通脈，可抑制膽固醇的結合，減少該物質(zhì)在血管壁上的沉積，有效預防和治療高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化和中風偏癱后遺癥。己酮可可堿可用于腦部血循環(huán)障礙、外周循環(huán)障礙、內(nèi)耳循環(huán)障礙疾病及眼部循環(huán)障礙疾病[8]。本研究探討己酮可可堿治療動脈粥樣硬化性腦梗死的療效及對突觸后致密物-95（PSD-95）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平和血液流變學指標的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年2 月至2021 年4 月收治的動脈粥樣硬化性腦梗死患者80 例作為研究對象，隨機分為觀察組與對照組，各40 例。納入標準：符合動脈粥樣硬化性腦梗死診斷標準[9]；對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：合并皮膚濕疹；合并心肺功能不全；合并腦腫瘤或腦外傷；中途轉院或退出研究。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。兩組一般資料對比無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 男（例） 女（例） 平均年齡（歲） 梗死灶（例）單個 多發(fā)合并疾病（例）高血壓 冠心病 2 型糖尿病觀察組對照組t/χ2 P 40 40 21 22 0.050 0.823 19 18 60.25±2.54 60.53±2.65 0.482 0.631 16 17 0.052 0.820 24 23 12 13 0.270 0.874 17 18 11 9

1.2 治療方法 對照組采用常規(guī)治療方法。根據(jù)患者的具體情況行控制血糖、血壓，調(diào)節(jié)血脂、戒煙、減重等治療。并靜脈滴注營養(yǎng)神經(jīng)藥物：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（國藥準字H20041890）進行輔助治療，每日1 次，40 mg/次。另外指導患者服用阿司匹林腸溶片（國藥準字H23021839），每日1 次，首次劑量為300 mg，嚼碎后服用以快速吸收，根據(jù)患者具體情況可適當減少用量，每日100～200 mg，共治療4周。觀察組在對照組基礎上采用己酮可可堿治療。患者取平臥位，己酮可可堿（國藥準字H20043828）靜脈滴注，初次劑量設置為100 mg，于2～3 h 內(nèi)輸完，且注意最大滴速不可超過100 mg/h。根據(jù)患者個體化耐受性，每次增加50 mg，但單次用藥量不可超過200 mg，每日1～2 次。每日最大劑量不應超過400 mg，共治療4 周。

1.3 觀察指標與評定標準 （1）觀察兩組臨床療效。臨床療效：痊愈為眩暈等癥狀消失，檢查無陽性體征；顯效為無眩暈，坐起有輕度不穩(wěn)感；有效為偶有眩暈，但發(fā)作次數(shù)明顯減少；無效為眩暈癥狀及體征無明顯改善。總有效=顯效+有效。（2）PSD-95 水平，采用免疫組化檢測患者治療后3、7、30 d 的PSD-95 水平。（3）血液流變學指標，對比兩組治療前與治療4 周后紅細胞壓積、血漿黏度、全血還原黏度、血沉方程K 值、紅細胞聚集指數(shù)。（4）治療前、治療4 周后抽取患者肘靜脈血，并采用放射免疫法檢測ET-1 水平，硝酸還原酶法檢測NO 水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，行t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床療效高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組PSD-95 水平比較 觀察組治療3、7、30 d的PSD-95 水平均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組PSD-95 水平比較（±s）

表3 兩組PSD-95 水平比較（±s）

組別 n 治療后3 d 治療后7 d 治療后30 d觀察組對照組χ2 P 40 40 0.05±0.01 0.04±0.01 4.472 0.000 0.09±0.03 0.07±0.03 2.981 0.004 0.17±0.04 0.14±0.04 3.354 0.000

2.3 血液流變學指標比較 治療前兩組血液流變學指標水平對比無顯著性差異（P＞0.05）；治療后觀察組血液流變學指標水平均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血液流變學指標水平對比（±s）

表4 兩組血液流變學指標水平對比（±s）

全血還原黏度（mPa·s）治療前 治療后 t P觀察組對照組組別 n 血漿黏度（mPa·s）治療前 治療后 t P紅細胞壓積（%）治療前 治療后 t P 40 40 8.804 6.009 0.000 0.000 28.025 17.589 0.000 0.000 20.491 25.073 0.000 0.000 t P 1.93±0.21 1.92±0.19 0.223 0.824 1.60±0.11 1.69±0.15 3.060 0.003 48.56±1.64 48.55±1.98 0.025 0.980 39.76±1.12 42.21±1.13 9.739 0.000 17.36±1.78 17.34±1.03 0.062 0.951 10.35±1.23 10.98±1.23 2.291 0.025血沉方程K 值治療前 治療后 t P觀察組對照組組別 n 紅細胞聚集指數(shù)治療前 治療后 t P 40 40 17.564 16.753 0.000 0.000 17.372 14.353 0.000 0.000 t P 3.28±0.23 3.32±0.36 0.592 0.556 1.65±0.54 1.99±0.35 3.342 0.000 73.86±1.52 73.85±1.15 0.033 0.974 68.09±1.45 69.65±1.45 4.811 0.000

2.4 兩組ET-1、NO 水平比較 治療前兩組ET-1、NO 水平對比無顯著性差異（P＞0.05）；治療后觀察ET-1 水平較對照組低，NO 水平較對照組高（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組ET-1、NO 水平對比（±s）

表5 兩組ET-1、NO 水平對比（±s）

NO（pmol/ml）治療前 治療后 t P觀察組對照組組別 n ET-1（pg/ml）治療前 治療后 t P 40 40 21.441 15.502 0.000 0.000 8.857 4.095 0.000 0.000 t P 66.28±3.23 66.32±3.36 0.054 0.957 52.35±2.54 54.69±3.35 3.520 0.001 39.36±6.52 39.58±6.15 0.155 0.877 49.69±3.45 45.35±6.45 3.753 0.000

3 討論

動脈粥樣硬化一旦發(fā)生極難治愈，但可通過治療改善癥狀。動脈粥樣硬化性腦梗死患者出現(xiàn)腦局灶性損害癥狀，屬于缺血性腦血管病。在藥物治療中，己酮可可堿是一種擴血管藥，可改善血液流變性，用于腦部血液循環(huán)障礙及外周血液循環(huán)障礙[10]。己酮可可堿同時也是一種血液流變學改善劑，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、血液流變學改善、抗纖溶和抗增殖作用。對于動脈粥樣硬化性腦梗死患者，治療應增加血流，改善患者的微循環(huán)，提高組織所需氧氣，進而緩解相應癥狀[11]。本研究所使用的阿司匹林腸溶片，對血小板聚集有抑制作用，可用于短暫性腦缺血發(fā)作以及手術相關血栓形成的預防。該藥屬于抗血小板聚集藥，用于心腦血管疾病患者或具有心腦血管疾病高危風險患者的治療和預防。有研究表明，胰島素強化治療聯(lián)合己酮可可堿應用于2 型糖尿病腎病患者中，可以提高患者腎功能，降低患者血小板參數(shù)水平[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可治療心血管疾病，并且療效顯著，可降低患者血漿和血液黏稠度，具有抗炎作用[13]。因此，本研究探討己酮可可堿治療動脈粥樣硬化性腦梗死的療效，及對PSD-95、ET-1、NO 水平和血液流變學指標的影響。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效較對照組高（P＜0.05）；觀察組治療3、7、30 d 的PSD-95 水平明顯高于對照組（P＜0.05）。這表明采用己酮可可堿治療動脈粥樣硬化性腦梗死患者，可提高臨床療效以及患者PSD-95 水平。這是因為PSD-95 以不同結構域作為橋梁與其他蛋白進行相互作用，且可維持突觸正常功能及可塑性，介導和整合N-甲基-D-天冬氨酸受體以及谷氨酸受體的信號，并且在信號轉導中具有關鍵性作用[14]。己酮可可堿藥理作用是通過降低血液黏稠度和改變血液流變的性質(zhì)來達到效果，可降低血液濃度，提高紅細胞變形，改善白細胞相關血液流變特性，并抑制嗜酸性粒細胞的黏附以及激活活性。對于慢性外周動脈血管疾病患者而言，己酮可可堿治療可增加血流量，有利于微循環(huán)的改善，提高供氧量，進而提高PSD-95 表達，臨床療效顯著。治療前兩組血液流變學指標對比無顯著性差異（P＞0.05），治療后觀察組低于對照組（P＜0.05），說明己酮可可堿治療動脈粥樣硬化性腦梗死患者，可改善患者的血液流變學指標水平。血液成分發(fā)生變化造成血液流動性發(fā)生相應改變，黏滯性、血液黏度也發(fā)生變化，因此需檢測血液流速。當血液黏度變大時，血液的流動就會變得非常慢，此時易發(fā)生血栓性疾病。所以血液流變學的檢查，對于預防腦血管疾病有著非常重要的意義。己酮可可堿屬于改善微循環(huán)的藥物，能改善血液循環(huán)，增加血流量，降低血管阻力，且不影響機體血壓。還可改善紅細胞的變形能力，進而抑制血小板發(fā)生凝聚，并降低血液黏滯度，改善流變特性，進而增加營養(yǎng)性微循環(huán)[15]。此藥還可改善缺氧組織的氧化能力，可舒張支氣管。因此可降低患者血液流變學指標。治療前兩組ET-1、NO 水平對比無顯著性差異（P＞0.05），治療后觀察組ET-1水平較對照組低（P＜0.05），NO 水平較對照組高（P＜0.05），表明己酮可可堿治療動脈粥樣硬化性腦梗死患者，可以降低患者ET-1 水平，并且提高患者NO 水平。這是因為ET-1 是一種可作用于調(diào)節(jié)機體心血管功能的因子，在維持基礎血管張力、心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。低濃度NO 可舒張支氣管平滑肌以及肺血管，而高濃度NO 則會產(chǎn)生氣道上皮毒性。己酮可可堿可以增加血流，影響微循環(huán)，并提高組織的供氧量，此藥物通過腎臟排泄。在用藥的過程中與抗血小板聚集或者抗凝血藥物合用的時候，凝血時間延長[16]。己酮可可堿常見的不良反應為胃腸道癥狀如惡心及腹瀉等，偶見眩暈、頭痛，罕見血壓降低、心律失常等癥狀。因此服用期間要注意定期復查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能。

綜上所述，將己酮可可堿應用于動脈粥樣硬化性腦梗死患者治療中，可提高臨床療效及患者PSD-95 的表達，改善血液流變學指標、ET-1 水平，提高患者NO 水平。