桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療抗精神病藥物致血虛型閉經的療效*

王立志 陳元林 梁錦海 林義川 鄭金熾＃

（1 福建省南安市康復院精神科 南安 362300；2 福建省泉州市第三醫院精神科 泉州 362000）

抗精神病藥物（APS）為治療精神分裂癥的重要方案，但臨床報道，女性患者服用APS 后易造成內分泌失調，引發閉經等不良反應[1]。資料統計顯示，女性精神障礙患者應用APS 后產生閉經的風險高達 17%～78%[2]。雖 APS 致閉經在停藥后 3～6個月即可恢復，但APS 需長期甚至終身應用，出現閉經會明顯加重特別是有生育意愿女性的心理壓力，影響患者用藥依從性。西醫治療APS 致閉經主要是采取月經周期人工調節方法，雖可起到一定療效，但易引起不良反應，患者難以堅持治療[3]。中醫治療APS 致閉經有豐富的實踐經驗與理論基礎，中醫學認為，APS 致閉經多與血瘀、血虛有關。桃紅四物湯可起到祛瘀血、生新血、暢氣機之效，適用于APS 致閉經治療[4]。本研究分析桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療APS 致血虛型閉經的效果，并觀察對患者性激素、預后的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年10月我院收治的APS 致血虛型閉經患者106例，以隨機數字表法分為聯合組和西醫組，各53例。其中聯合組年齡 20～39 歲，平均（31.74±6.05）歲；精神分裂癥病程 1～10年，平均（4.94±1.82）年；停經時間 4～12個月，平均（6.49±1.08）個月；APS 應用情況：氨磺必利 4例，氯丙嗪 4例，氯氮平 7例，奧氮平 13例，利培酮25例；婚姻狀況：已婚24例，未婚29例。西醫組年齡 19～40 歲，平均（32.58±5.63）歲；精神分裂癥病程 1～11年，平均（5.25±1.69）年；停經時間 4～12個月，平均（6.61±1.20）個月；APS 應用情況：氨磺必利 4例，氯丙嗪 6例，氯氮平 8例，奧氮平 15例，利培酮20例；婚姻狀況：已婚22例，未婚31例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：符合《中國精神障礙分類與診斷標準（第三版）》[5]有關診斷標準；采取APS 治療；年齡 18～40 歲；體質量指數（BMI）≤30 kg/m2；APS 治療前月經正常，入組前停經＞3個月；中醫辨證為血虛型；入組前未應用調節月經藥物或影響月經的藥物治療；治療依從性良好；知曉本研究，簽署知情同意書。（2）排除標準：由卵巢腫瘤、腎上腺腫瘤、庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生等其他原因導致閉經；哺乳、妊娠期；肝、心、腎等重要臟器功能不全；合并血液系統、內分泌系統疾病；子宮肌瘤、子宮腺肌病等生殖器官病變；對本研究所用藥物過敏。

1.3 治療方法 兩組患者治療期間維持原有APS應用種類與劑量不變。西醫組予以黃體酮（國藥準字H33020828）治療，20 mg/次，1 次 /d，肌肉注射，連續應用3 d，依據未閉經前月經周期計算，預計月經來潮前8 d 采取注射，每月連續用藥3 d。聯合組予以桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療，桃紅四物湯組方：紅花 6 g，桃仁 10 g，當歸 30 g，熟地黃 15 g，白芍 15 g，川芎 10 g，水煎，1 劑 /d，均分為 2 袋，早晚飯后 0.5 h溫服，在月經來潮前10 d 開始服藥，每月連續服用10 d；黃體酮治療方法與應用劑量同西醫組。兩組均治療6個月。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效，評價標準：治療6個月后月經來潮，且連續3 次及以上正常行經為治愈；治療6個月后月經來潮，但月經周期未完全回歸正常為好轉；經治療患者仍存在閉經狀態為未愈。總有效率＝（治愈例數+ 好轉例數）/ 總例數×100%[6]。（2）治療前、治療6個月后性激素指標水平，上述時間點均采集受檢者晨起時5 ml 空腹靜脈血，離心取血清（3 000 r/min，10 min），-20℃冰箱內凍存待檢；以化學發光法檢測血清泌乳素（PRL）、孕激素（P）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）水平，檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所。（3）治療前、治療6個月后BMI、子宮內膜厚度，其中子宮內膜厚度應用彩色多普勒超聲診斷儀（東芝，SSA-660A）測定。（4）觀察治療期間頭暈頭痛、腹痛、惡心嘔吐、食欲下降、嗜睡等不良反應。（5）治療后隨訪6個月，統計治療后3個月、6個月復發情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS21.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（）表示，行t檢驗，計數資料以%表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 聯合組治療6個月后總有效率較西醫組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組性激素指標水平比較 治療前兩組血清PRL、P、E2、LH 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后兩組血清PRL 水平均較治療前降低，且聯合組降低更明顯，血清 P、E2、LH 水平均較治療前提高，且聯合組提高更顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組性激素指標水平比較（）

表2 兩組性激素指標水平比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

LH（U/L）治療前 治療6個月后聯合組西醫組組別 n PRL（μg/L）治療前 治療6個月后P（nmol/L）治療前 治療6個月后E2（pmol/L）治療前 治療6個月后53 53 t P 102.48±14.25 100.39±16.07 0.708 0.480 53.79±7.26#78.83±9.71#15.036 0.000 1.09±0.21 1.05±0.23 0.935 0.352 1.68±0.31#1.31±0.27#6.552 0.000 75.24±13.02 73.39±12.17 0.756 0.452 115.28±17.09#92.04±14.30#7.593 0.000 3.27±0.82 3.41±0.76 0.912 0.364 7.05±1.42#4.96±1.18#8.241 0.000

2.3 兩組BMI、 子宮內膜厚度比較 治療前兩組BMI、子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后聯合組BMI 較治療前降低，且聯合組較西醫組低，子宮內膜厚度較治療前升高，且聯合組較西醫組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組BMI、子宮內膜厚度比較（）

表3 兩組BMI、子宮內膜厚度比較（）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。

子宮內膜厚度（mm）治療前 治療6個月后聯合組西醫組組別nBMI（kg/m2）治療前 治療6個月后53 53 t P 26.21±1.92 26.47±2.05 0.674 0.502 24.25±1.43#26.14±1.84 5.904 0.000 6.42±0.41 6.35±0.44 0.847 0.399 8.26±0.73#6.48±0.51 14.552 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較無顯著差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

2.5 兩組復發情況比較 經隨訪，共脫落3例病例，其中聯合組脫落1例，西醫組脫落2例。兩組治療后3個月復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聯合組治療后6個月復發率較西醫組低（P＜0.05）。見表 5。

表5 兩組復發情況比較[例（%）]

3 討論

藥理學研究顯示，APS 可致催乳抑制因子與多巴胺異常釋放，導致體內PRL 水平增高，卵巢刺激素、黃體生成激素、促性腺激素釋放激素分泌減少，進而引起閉經與溢乳等癥狀[7]。西醫治療APS 致閉經主要采取激素治療，應用月經周期人工調節方法調節雌孕激素表達，但部分患者治療后閉經癥狀改善不明顯，且副作用較大[8]。

中醫學理論認為，APS 多屬于苦寒之品，長期服用APS 容易傷陰耗氣傷血，并出現血瘀現象，因此其病因多與血瘀、血虛有關，治療時應遵循補血祛瘀的基本原則[9]。本研究應用桃紅四物湯基本方中的紅花、桃仁具有強勁的破血效果，可活血化瘀；當歸、熟地黃可滋陰補肝、養血調經；白芍可養血和營，起到補血之效，且可止痛調經；川芎可行氣活血、調暢氣血，助活血之功。全方配伍共奏可起到祛瘀血、生新血、暢氣機之效，與APS 致血虛型閉經藥相符。藥理學研究發現，桃仁、當歸等中藥可對下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能發揮調節作用，調節P、E2、LH 等性激素表達，改善卵巢局部血流動力學，起到良好的調經作用；紅花可改善腦循環，改善腦血流供應，有效保護中樞神經系統，改善患者認知功能，且可降低APS 引起的不良反應，同時還可降低患者PRL 表達，利于改善患者月經周期，提高月經量及子宮內膜厚度；白芍可抑制PRL mRNA 生成，降低機體內PRL 表達，并促使性激素表達恢復正常狀態[10～11]。鄒婕凡等[12]研究證實，桃紅四物湯應用于女性黃褐斑伴月經不調患者可調節性激素表達，改善患者月經狀況。本研究結果顯示，聯合組治療6個月后總有效率、子宮內膜厚度均高于西醫組，BMI、治療后6個月復發率均低于西醫組。這表明應用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療APS 致血虛型閉經可改善BMI、子宮內膜厚度，提升療效，減少復發。桃紅四物湯、黃體酮結合可通過不同機制治療APS 致血虛型閉經，起到協同增效作用。且研究證實，桃紅四物湯還可調節患者血脂情況，降低患者體質量，并改善卵巢局部血流動力學，提高子宮內膜厚度[13～14]。

在內分泌調節層面，治療6個月后聯合組血清PRL、P、E2、LH 水平均優于西醫組。說明應用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療可調節患者內分泌紊亂內環境，改善閉經發生根源，利于加速月經恢復，提高長期療效，這也是聯合治療方案治療后復發率低的原因所在。在用藥安全性層面，兩組不良反應發生率較為接近。提示應用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療安全性可靠，可行性強。

綜上所述，采用桃紅四物湯加減輔助黃體酮治療APS 致血虛型閉經能調節性激素表達，改善BMI、子宮內膜厚度，增強療效，減少復發，且安全性好。