口服尼達尼布治療布加替尼致肺間質纖維化1例

楊凱珍 范永強

作者單位：015000 內蒙古 巴彥淖爾，巴彥淖爾市醫院呼吸與危重癥醫學科

分子靶向治療作為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCL)合并無癥狀腦轉移患者全身治療的一種方式，包括表皮生長因子受體基因敏感突變和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因融合陽性，其中ALK基因融合陽性是NSCLC治療的另一個關鍵靶點[1]。肺癌靶向藥物治療可能導致的毒副反應也不容忽視。謝曉紅等曾報告1例口服克唑替尼34天后出現急性嚴重的藥物誘導的間質性肺炎[2]。抗纖維化藥物尼達尼布能延緩特發性肺纖維化患者肺功能下降，減少急性加重的發生，推薦輕到中度肺功能障礙的患者使用，重度患者需要進一步研究，已被國內外專家推薦用于特發性肺纖維化的治療[3]。但尼達尼布在治療肺癌靶向藥物致間質性肺病方面，報道甚少。現將1例接受尼達尼布治療布加替尼致間質性肺病的患者的臨床資料報道如下。

臨床資料

2017年6月，患者女性，31歲，因體檢發現兩側卵巢及左肺下葉占位(見圖1)，當時無任何不適，就診于北大人民醫院，行卵巢切除，術后病理提示粘液腺癌，免疫組化考慮來源于肺部，后診斷為肺腺癌，合并腦轉移，卵巢轉移。行全血基因測定提示ALK基因融合陽性，后開始口服布加替尼片180mg日一次治療，之后隨診肺CT：左肺下葉占位消失，腦部轉移瘤未見增大。

2019年9月，患者定期復查肺CT：(見圖2)提示兩肺胸膜下小葉間隔增厚及網格狀改變，提示間質性肺炎改變，但左肺下葉腫瘤病灶吸收,因無不適，故未治療間質性肺炎。

2020年3月，患者因無明顯誘因間斷咳嗽咳痰氣短2個月，咳白色粘痰，量少，不易咳出，伴有氣短，活動后明顯，無喘息，無發熱，就診于我科。體格檢查：吸空氣下經皮動脈血氧飽和度為98%～99%，淺表淋巴結不大，無杵狀指。心臟、腹部查體大致正常，雙肺底可聞及少許爆裂音，雙下肢無浮腫。輔助檢查：血氣分析，BNP，肺癌標志物，卵巢標志物，血沉，肝功，離子，腎功，心肌酶，C反應蛋白，ANCA，抗核抗體譜均在正常范圍之內，抗核抗體1:320(+)均質型。CEA 23.15 ng/mL。血常規：白細胞總數正常，中性百分比78.4%。肺功能提示：FEV1為3.22L，FEV1占預計值%為94.5%，FEV1/FVC 為 87.6%，FVC 為 3.46 L，FVC 占預計值%為90.4%，肺總量為5.03 L，肺總量占預計值%為87.4%，DLCO(經血色素校正后)為 64.8%。肺CT檢查：兩肺間質性肺炎改變，較2019年略有加重。擬診：藥物相關性ILD。

住院期間3月12日-3月26日期間，給予甲強龍40mg靜滴，莫西沙星抗感染治療2周后，3月26日復查肺CT(見圖3)，較前未見明顯變化，患者咳嗽減輕，氣短無明顯改善。出院后繼續口服美卓樂32mg治療27天。

圖1 2017年6月肺CT：患者體檢發現左肺占位及兩肺多發轉移瘤 圖2 2019年9月20日定期復查肺CT：之前一直口服布加替尼180mg日一次 圖3 2020年3月26日復查肺CT：此為3月12日-3月26日期間給予甲強龍40mg日一次，莫西沙星0.4g日一次抗感染2周，同時口服布加替尼治療 圖4 2020年4月21日復查肺CT：此為3月26日-4月21日給予美卓樂片32mg日一次治療27天，同時繼續口服布加替尼治療 圖5 2020年5月14日復查肺CT：此為4月22日-5月14日期間給予停用布加替尼3周，美卓樂32mg日一次開始每周減半片治療后 圖6 2020年7月25日復查肺CT：此為5月15日之后，再次開始口服布加替尼180mg日一次治療2個多月后

2020年4月21日后復查肺CT(見圖4)提示：間質性肺炎有進展。后建議患者停用布加替尼3周，美卓樂每周減半片。

2020年5月14日復查肺CT(見圖5)，間質纖維化明顯改善。但停用布加替尼后患者出現頭痛惡心，頭顱核磁提示腦轉移瘤進展，家屬拒絕腦部放療及化療，建議升級為三代勞拉替尼，但是考慮到都是同類型AKI抑制劑，可能仍會存在藥物相關的間質性肺炎的風險，且更換為勞拉替尼后是否能很好的控制腫瘤生長也是未知數，家屬拒絕，并再次開始口服布加替尼180mg日一次治療。

2020年7月25日行肺CT(見圖6)：提示兩肺間質性肺炎再次加重，后跟患者家屬商量使用尼達尼布聯合布加替尼一起治療，即可以治療間質性肺炎又可以控制腫瘤生長，家屬同意后開始同時口服尼達尼布150mg日兩次及布加替尼各1片日一次的治療。

2020年11月18日復查肺CT(見圖7)，間質纖維化明顯好轉，且腦部轉移瘤穩定，未進展。患者目前無氣短，肺部腫瘤未復發，腦部轉移瘤未進展。口服尼達尼布期間無不良反應。

圖7 2020年11月18日復查肺CT： 此為7月25日后，開始尼達尼布150mg日兩次及布加替尼180mg日一次治療3個月后

討 論

經過臨床前和臨床研究表明，布加替尼由于療效顯著，美國FDA于2017年4月28日批準上市，適用于對克唑替尼治療后病情進展的，或對克唑替尼不能耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌是有效的，可透過血腦屏障，對腦轉移瘤有效[4]。在一項回顧性研究中，接受ALK基因融合陽性治療的1669例患者中，亞洲人群間質性肺炎的發生率為1.2%[5]，盡管ALK抑制劑相關間質性肺炎的發生率低，但可出現在治療過程中的任何時候，需要我們密切監測肺CT。在使用布加替尼治療的2個研究中，肺部并發癥的發生率為6%～7%。高血壓也是使用布加替尼后發生的最常見的并發癥[6-7]。該患者一線治療選擇口服布加替尼，肺癌原發病灶達到完全緩解，腦部轉移瘤控制穩定范圍。

尼達尼布屬于多靶點、小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭性與血小板衍生生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體以及血管內皮生長因子受體相結合，阻斷細胞內信號的傳導，從而達到抗肺纖維化的作用[8]。我國特發性肺纖維化專家共識中，推薦尼達尼布用于抗纖維化的藥物治療[3]。一項Meta分析結果顯示，與安慰劑組相比，提示在1年的試驗期內，口服尼達尼布對IPF患者肺功能的下降具有顯著的延緩作用，尼達尼布有可能延緩癥狀和活動相關生活質量的下降，降低急性加重風險，且耐受良好，最常見不良反應為胃腸道癥狀，通常為輕到中度，并且可逆，不會引起嚴重的后遺癥[9]。部分非特發性肺間質纖維化患者肺功能持續下降、生活質量惡化和早期死亡率升高，尼達尼布作為抗纖維化藥物治療也應該被考慮應用[10]。

體外實驗數據表明，尼達尼布可抑制肺纖維化起始和進展中的多個步驟，包括促炎和促纖維化介質的釋放、纖維細胞和成纖維細胞的遷移和分化以及抑制細胞外基質的沉積[11]。尼達尼布也能抑制內皮細胞，周細胞及平滑肌細胞等肺血管細胞的增殖[12]。以肺間質纖維化為特征的動物模型，如特發性肺纖維化、系統性硬化及類風濕關節炎肺受累、過敏性肺炎和矽肺的研究表明，尼達尼布具有抗纖維化的作用，而不考慮其觸發因素[13]。目前，治療具有進行性表型的肺間質纖維化的目標是減緩肺功能的下降。然而尼達尼布是一種已獲批準的特發性肺纖維治療藥物，最近研究證實其可降低系統性硬化所致肺間質纖維化患者的肺功能，改善肺間質纖維化，但是對于其他類型的進行性肺間質纖維化患者的治療很大程度上是基于免疫抑制[10]。尼達尼布在特發性肺纖維化治療中的效果是得到認可的，且在進行性肺間質纖維化的治療中也已經有大量臨床研究在進行，但是在何時啟用抗纖維化藥物治療方面仍需要臨床醫生謹慎處理，把握最佳時機[14]。

綜上所述，本例患者在口服布加替尼治療1年后，出現靶向藥所致的間質性肺炎，激素治療后間質性肺炎未見吸收，且逐漸進展；為了同時治療肺癌和肺間質纖維化，給予口服布加替尼聯合尼達尼布，在口服3個月后隨診肺CT，肺間質性纖維化明顯好轉，且腦轉移瘤穩定。雖然本文中報道的個案屬于少見病例，但本病例提示，肺癌靶向藥物治療期間如果出現藥物相關的肺間質纖維化，可以考慮使用尼達尼布聯合靶向藥物一起治療。