單孔胸腔鏡手術在局部晚期非小細胞肺癌新輔助免疫治療后的可行性研究

張廣智 孫云剛 張強 王朝 邵豐

肺癌仍然是全球癌癥發病率和癌癥死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有病例數的80%～85%，其中超過20%被診斷為局部晚期肺癌[1]。局部晚期NSCLC通常已伴有縱隔淋巴結(N2)轉移、侵犯肺尖部和縱隔重要結構(T4)，而現有檢查方法未發現遠處轉移。存在同側縱隔淋巴結(N2)陽性局部晚期NSCLC具有一定的腫瘤異質性，僅行手術治療通常預后不佳，因此，對于這部分患者需要多模式治療，現已達成普遍共識[2]。越來越多的指南推薦對局部晚期NSCLC患者進行術前新輔助治療+手術的治療模式，以使患者獲益最大化[3]。Forde等[4]首次報道了免疫治療在局部晚期NSCLC術前新輔助治療中的有效性。隨后，單藥免疫、免疫聯合靶向治療和免疫聯合化療等新輔助治療方案相繼被提出，并已開展相關臨床研究。初步研究[5]發現局部晚期NSCLC患者新輔助免疫后可顯著提高外科手術完全切除率(R0)和長期生存率。

電視輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)從20世紀90年代開始用于治療早期NSCLC。經過微創技術的不斷發展，2004年Rocco等[6]提出單孔胸腔鏡手術概念并應用于肺楔形手術，隨后Gonzalez團隊在全球率先推廣一系列單孔胸腔鏡手術技術。目前單孔胸腔鏡手術在早期NSCLC治療中的安全性和可行性已經得到肯定，現已在國內外廣泛開展，被視為早期NSCLC的標準治療方法之一。隨著微創技術及設備的發展，經驗豐富的胸外科醫生逐漸開始嘗試對局部晚期NSCLC新輔助免疫后的患者，施行單孔胸腔鏡手術。然而，局部晚期NSCLC新輔助免疫后可能會引起肺組織彌漫性纖維化、胸腔嚴重粘連、肺門淋巴結融合、胸部組織水腫或結構間隙不足等[5，7-9]，使得病變情況更為復雜，實施單孔胸腔鏡手術是否安全可行，較傳統開放手術是否具有優勢，仍存在較大爭議。本研究中，我們回顧性分析2019年12月至 2021年11月期間在南京市胸科醫院和徐州市銅山區中醫院胸外科接受新輔助免疫治療后行肺癌根治手術的32例局部晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，分組進行單孔胸腔鏡手術與開放手術的對比研究，評估單孔胸腔鏡手術在接受新輔助免疫治療的局部晚期非小細胞肺癌患者中的可行性和安全性，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究回顧性分析了從2019年12月至 2021年11月接受2～4個周期新輔助免疫治療聯合化療后在南京市胸科醫院和徐州市銅山區中醫院胸外科行手術切除的32例局部晚期NSCLC患者的臨床資料。納入標準如下：(1)確診為NSCLC，根據第八版分期，臨床分期為局部晚期IIIA～IIIB期；(2)術前經2名胸外科副高級別以上醫師評估影像學資料，確認新輔助免疫治療后病變可完整切除；(3)心肺功能檢查可耐受手術切除；(4)術前與患者溝通手術風險和益處后，獲得知情同意。排除標準為：(1)腫瘤有遠處轉移；(2)新輔助免疫治療后疾病有進展；(3)心肺功能不能耐受手術或有手術禁忌證。本研究經南京市胸科醫院和徐州市銅山區中醫院倫理委員會批準(批準號：2021-YL013-02)。

二、 新輔助治療方案

術前新輔助治療方案均采用免疫治療聯合含鉑雙藥化療?；煼桨竻⒖纪砥贜SCLC一線方案，腺癌選擇培美曲塞(500 mg/m2, d1)+順鉑(75 mg/m2, d1)或奈達鉑(75 mg/m2, d1)；鱗癌選擇紫杉醇脂質體(175 mg/m2, d1)/多西他賽(75 mg/m2, d1)+奈達鉑(75 mg/m2, d1)。免疫藥物均為PD-1抑制劑，包括替雷利珠單抗、帕博麗珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗和卡瑞利珠單抗等。所有患者的術前新輔助治療均在內科完成，新輔助治療以21天為1個周期計算，每2個周期進行腫瘤療效評估。

三、術前再評估

對擬行手術的所有患者術前均進行標準分期檢查，包括術前頭顱MRI、胸部增強CT、PET-CT、支氣管鏡、支氣管超聲或縱隔鏡行縱隔淋巴結活檢等。并由1名副主任醫師以上的影像科醫師評估新輔助治療病灶緩解程度，由2名胸外科副高級別以上醫師確認新輔助治療后病變可完整切除。

四、手術方法

單孔胸腔鏡手術組：所有患者經全麻雙腔氣管插管，健側單肺通氣，側臥位，單孔胸腔鏡手術切口取在腋前線第4或第5肋間，長度約3 cm。肺切除的范圍根據腫瘤的大小和位置決定，包括肺葉切除術、雙肺葉切除術、袖狀肺葉切除術(氣管)、雙袖狀肺葉切除術(氣管+肺動脈)和全肺切除術。按照指南規范進行系統性淋巴結清掃，右側清掃2、3、4、7、8、9、10+剔除肺內淋巴結(11～14組)，左側清掃4、5、6、7、8、9、10+剔除肺內淋巴結(11～14組)，操作過程中注意保護膈神經、迷走神經和喉返神經，必要時對胸導管進行術中處理。術畢放置胸腔引流管1～2根，術后胸片提示肺部復張滿意、引流瓶無氣體溢出及引流量低于200 mL/24h予以拔除胸管。開放手術組：開放切口常規取在第5肋間后外側，長度約15～20 cm，切除范圍與手術后處理同單孔胸腔鏡組一致。放或胸腔鏡手術的實施根據主刀醫師評估術前影像學資料判斷手術難易程度及術中具體情況來決定的，所有手術操作均由同一手術主刀醫師(邵豐)完成，術中無技能原因的時間耗費。

五、觀察指標

記錄兩組患者的臨床資料，圍手術期數據包括手術切除范圍、手術時間、術中失血量、單孔胸腔鏡中轉開胸的原因、術后拔管時間、術后住院時間和術后并發癥等手術相關細節。術后并發癥主要包括術后持續漏氣(>7 d)、肺部感染和心律失常等。術后病理結果包括淋巴結清掃的數目、手術R0切除率、術后病理分期和病理緩解率等。在本研究中，患者的病理分期均是依據第8版的TNM分期。

六、統計學分析

結 果

一、兩組患者基本臨床資料

根據納入與排除標準，應用術前新輔助免疫治療的局部晚期ⅢA～ⅢB期NSCLC患者共32例。男21 例，女11 例；年齡32～74 歲；腺癌8 例，鱗癌24 例，右上肺11 例，右中肺1例，右下肺4例，左上肺13例，左下肺3例，兩組患者的年齡、性別、吸煙史、肺功能、腫瘤部位、病理類型、臨床分期差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。詳細資料(見表1)。

表1 兩組基本臨床資料比較

二、兩組患者的圍手術結果

在最初接受單孔胸腔鏡手術的22例患者中，有4例被中轉為開放手術。有3例因肺門淋巴結致密粘連，難以解剖血管，而中轉開放手術，有1例左上肺袖狀手術解剖肺門淋巴結致密粘連過程中發生A1+2c支動脈出血后予以中轉，未致嚴重不良后果。最終通過單孔胸腔鏡手術完成18例，開放手術完成14例。兩組圍手術期均兩組圍手術期結果總結在(表2)中，包括手術時間、術中出血量、術后拔管時間、術后住院時間、術后并發癥等。

表2 兩組患者的圍手術結果

單孔胸腔鏡手術完成肺葉切除術12，葉切除術1例，袖狀肺切除術(氣管) 3例，雙袖狀肺葉切除術(氣管+肺動脈) 1例，左全肺切除術1例。開放手術完成肺葉切除術4例，葉切除術1例，袖狀肺切除術(氣管) 5例，雙袖狀肺葉切除術(氣管+肺動脈) 2例，左全肺切除術2例。與開放手術組相比，單孔胸腔鏡組術中出血量更少[(116.11±70.72) mLvs(211.43±113.53) mL,P<0.01], 手術時間更短[(156.94±49.5)minvs(191.79±41.49)min,P=0.043]，術后出院時間更快[(7.61±1.95)dvs(10.43±1.45)d,P<0.01]。兩組術后拔管時間、術后并發癥發生率均無統計學差異(P均>0.05)，且均無死亡病例或再入院事件，所有患者均順利出院。

三、兩組患者的術后病理結果

32例患者術后病理均達到了R0切除；兩組患者淋巴結清掃數目差異無統計學意義(P>0.05)；有30例出現術后病理降期，其中單孔胸腔鏡組有17例，開放組有13例。有2例完全病理緩解，其中單孔胸腔鏡組有1例，開放組有1例(見表3)。

表3 兩組患者的術后病理結果

討 論

局部晚期NSCLC的手術治療是一個復雜而有爭議的問題。一般情況下，這部分患者可選擇開胸進行全肺切除術，以達到R0切除來獲取較長時間生存，但手術切除范圍過大，會嚴重損失肺功能，導致后期生活質量差；或為提高后期生活質量，進行R1/R2切除，但會殘留腫瘤，術后很快出現復發和轉移，影響遠期的預后。顯而易見，胸外科醫生在局部晚期NSCLC的手術策略上面臨著一個兩難的境地。近年來，隨著新輔助治療的崛起，越來越多的指南推薦對局部晚期NSCLC患者進行術前新輔助治療+手術的治療模式。

目前免疫檢查點抑制劑在晚期不可切除的NSCLC中療效顯著[10]，鼓舞著學者探索免疫治療在可切除的局部晚期NSCLC中的效果。研究顯示，術前新輔助免疫治療，可以根除循環腫瘤細胞和腫瘤微轉移，減少術后復發和轉移，使患者存活更長時間[11-12]，同時可以改善術后抗腫瘤反應和免疫記憶的早期應答，從而產生長期的免疫保護作用[13]。因此，新輔助免疫治療應用于可切除的局部晚期NSCLC有一定合理性。此外，目前多項II期臨床研究[14-15]也表明新輔助免疫治療可縮小腫瘤，降低分期，提高手術切除率。隨著微創技術及設備的發展，經驗豐富的胸外科醫生逐漸開始嘗試對局部晚期NSCLC新輔助免疫后的患者施行單孔胸腔鏡手術。然而，局部晚期NSCLC新輔助免疫后可能會引起肺門結構的炎癥改變、淋巴結包繞血管分離間隙不足、血管脆性增加、胸部組織水腫及纖維化等反應，增加了手術切除難度，使得病變情況更為復雜，實施單孔胸腔鏡手術是否安全可行，較傳統開放手術是否具有優勢，目前尚存在爭議。

本研究中，單孔胸腔鏡組的手術時間、術后胸管放置時間和術后住院時間對比，開放組均存在較大優勢，而且單孔胸腔鏡組在術中出血量及術后并發癥發生率亦不劣于開放組，提示局部晚期非小細胞肺癌新輔助免疫治療后行單孔胸腔鏡肺切除是安全、可行的。4例患者單孔胸腔鏡中轉為開放手術，中轉率為18.2%(4/22)。有3例因肺門淋巴結致密粘連，難以解剖肺動脈血管鞘而中轉開放手術，有1例左上肺袖狀手術，解剖肺門淋巴結致密粘連過程中發生A1+2c支動脈出血，隨即予以紗布壓迫出血點后予以中轉，游離出左肺動脈主干，予以阻斷循環后，剪除少許腫瘤侵犯的動脈側壁，并用無損傷線連續縫合肺動脈血管成形，最終出血量控制在350 mL，未致嚴重不良后果。關于單孔胸腔鏡的中轉率目前鮮有報道，本研究的單孔胸腔鏡中轉率與其他研究報道的多孔胸腔鏡中轉率結果相似。據報道，未行術前新輔助免疫治療的局部晚期NSCLC患者發生意外多孔胸腔鏡中轉開放的比例約為2.5%至23.0%[16]。在一項之前的研究中，15.9%的胸腔鏡手術患者中轉開放，中轉原因包括嚴重的纖維鈣化淋巴結和不可控的肺動脈出血。在另一項研究中，患者接受新輔助免疫治療后，多孔胸腔鏡手術的中轉率為12.5%[17]。由此可見，局部晚期NSCLC患者新輔助免疫治療后多伴有肺門葉間裂纖維鈣化淋巴結(N1淋巴結)，這些N1淋巴結往往包繞粘連肺內支氣管血管，分離極為困難，這是行單孔胸腔鏡手術的難點，也是導致術中不可控的肺動脈出血及中轉開胸的主要原因。本研究中，開放組手術進行了較多病例的更為復雜的肺手術切除(包括肺氣管袖式切除，肺血管袖式吻合肺血管成形，肺氣管、血管雙袖式切除等)，因此開放組手術時間明顯延長。

本研究的32例局部晚期NSCLC患者，在新輔助免疫治療前單純手術切除難度大、風險高，且不能排除肺葉切除術或袖狀肺葉切除術后而沒有腫瘤殘留的風險。進行新輔助免疫治療后，R0切除率達到100%(32/32)。13例(40.6%)采取擴大切除術避免了全肺切除，其中2例進行了右肺中下葉切除術，8例進行了袖狀肺切除術，另外3例進行了雙袖狀肺葉切除術。只有3例(9.38%)患者接受了左全肺切除術，這與之前的研究數據相比要低得多[9]。這也證明新輔助免疫治療可以提高局部晚期NSCLC患者的R0切除率，減少手術切除肺組織范圍，最大程度保留患者的肺功能，保證患者后期的生活質量[5,11,18]。但新輔助免疫治療會導致組織脆性增加、組織愈合延遲和肺組織纖維化改變，理論上應增加術后并發癥的風險。有報道顯示[19]新輔助免疫治療后手術相關術后并發癥發生率為52%(13/25)，其中長時間漏氣28%(7/25)、心律失常4%(1/25)和肺部感染2%(5/25)，與該研究結果類似，本研究的新輔助免疫治療后手術患者隊列中沒有術后死亡案例，無手術相關重大并發癥，術后并發癥為術后長時間漏氣，發生率為12.5%(4/32)、房顫9.38%(3/32)、肺部感染6.25%(2/32)和胸腔積液3.13%(1/32)。然而，本研究的結果顯示，不同的手術入路(單孔胸腔鏡vs開放)在并發癥發生率上沒有統計學差異。

新輔助免疫治療的藥物不良反應也是需要值得關注的問題，嚴重的免疫藥物毒性反應可能會引起患者心肺功能受損、體力下降、手術不耐受等，導致手術延期，甚至喪失手術機會[20]。NADIM研究[21]中，接受術前新輔助免疫治療的患者均及時接受了手術切除，未因局部晚期NSCLC疾病進展或免疫藥物毒性反應而提前退出手術隊列研究。本研究與NADIM研究結果相似，新輔助免疫用藥未導致手術延遲或錯失手術機會。而NEOSTAR研究報道[22]，術前新輔助免疫藥物毒性反應導致22%的患者手術延期。因此，術前新輔助免疫治療有可能導致手術延期或徹底喪失手術機會，選擇入組人群時應充分考慮利弊并與患者及家屬做好溝通。

綜上所述，雖為小樣本的臨床研究，本研究初步結果顯示，單孔胸腔鏡下完成局部晚期非小細胞肺癌新輔助免疫治療后肺切除，是胸部微創技術的重要突破和有益探索，選擇合適的病例且熟練掌握單孔胸腔鏡技術的前提下是安全、可行的。但本研究隨訪時間尚短，未能進一步分析局部晚期NSCLC新輔助治療后手術切除的遠期預后。此外，本研究入組病例數較少，對于術前新輔助治療的最佳周期未能進一步研究證實。我們將在后續的臨床研究中進一步完善，也期待更多的單位能夠開展更大規模的前瞻性臨床研究來探討這些問題。