多囊卵巢綜合征合并阻塞性睡眠呼吸暫停臨床特征與危險因素分析

宋巖 何鑫 胡克

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌代謝疾病，以月經(jīng)稀少和高雄激素血癥為常見表現(xiàn)。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是機體在睡眠中因上氣道塌陷或阻塞引起呼吸暫停和低通氣的一種疾病，臨床表現(xiàn)包括睡眠打鼾伴呼吸暫停及日間嗜睡等。多項研究表明，PCOS患者OSA的發(fā)病率高于普通女性[1]，肥胖型PCOS患者OSA的發(fā)病率高于非肥胖型。此外有研究表明，肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗及其他因素是PCOS女性高發(fā)睡眠呼吸障礙的原因[1]。為進一步探討我國PCOS女性與OSA的相關性及危險因素等特征，我們開展了本研究。

資料與方法

一、研究對象

1 患者一般資料及分組：連續(xù)入組2018年11月至2021年7月在武漢大學人民醫(yī)院婦科或生殖內(nèi)分泌科、診斷為PCOS的患者共74例，平均年齡25.71±5.05歲。經(jīng)患者知情同意后進行多導睡眠監(jiān)測，根據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)將患者分為單純PCOS組(AHI<5次/h)和合并OSA組(AHI≥5次/h)，后者又分為合并輕度(AHI 5～14.9次/h)和中重度OSA組(AHI≥15次/h)。此外，根據(jù)不同體質量指數(shù)(body mass index, BMI)將PCOS患者分為超重組(BMI≥24 kg/m2)和常重組(BMI<24 kg/m2)。

2 診斷標準

(1)PCOS：滿足2003年荷蘭鹿特丹PCOS診斷標準[2]3項中的2項，并排除其他疾病：1)稀發(fā)排卵或無排卵；2)臨床或生化檢查提示高雄激素血癥；3)超聲提示卵巢多囊性改變：至少一側卵巢存在≥12個直徑2～9mm的小卵泡，和(或)卵巢體積>10 cm3。

(2)OSA：參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011 年修訂版)》的診斷和嚴重程度分級標準[3]：臨床有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡[Epworth sleepiness scale (ESS) 評分≥9分]等癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄及阻塞。AHI≥5次/h者可診斷OSA；其中，5≤AHI<15次/h為輕度OSA，AHI≥15次/h為中重度OSA。

(3)超重：參照2002年中國肥胖問題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組提出的中國成年人超重和肥胖程度的判斷界值，將BMI≥24 kg/m2者定義為超重[4]。

二、研究流程

所有經(jīng)B超檢查考慮PCOS女性于月經(jīng)周期第2～4d(周期紊亂者隨機)采血測定性激素六項，包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌激素(estrogen，E2)、孕激素(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)和催乳素(prolactin，PRL)。根據(jù)武漢大學人民醫(yī)院的檢驗標準，以睪酮(T)≥47.95 ng/dL為存在高雄激素血癥，并計算T/E、LH / FSH比值。

符合PCOS診斷標準的患者在簽署知情同意書后確定入組。患者入組后，首先接受綜合問卷，包括記錄人口學資料、病史，測量身高、體重、腰臀圍，完善 ESS 嗜睡量表。于入組 3 日內(nèi)由專業(yè)技術人員完成多導睡眠監(jiān)測，并于睡眠監(jiān)測的次日凌晨(禁食 10 h)采血測定觸珠蛋白、抗 Müllerian 激素(anti-Müllerian hormone，AMH)、空腹血糖、胰島素和低密度脂蛋白。按公式計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，即 HOMA-IR=[空腹血糖(mmol/L) × 空腹胰島素(mIU/L)]/22.5。本研究方案得到武漢大學人民醫(yī)院臨床醫(yī)學倫理委員會(批號：WDRY2021-K0191)的審核同意。

三、統(tǒng)計學方法

符合正態(tài)分布且方差齊的連續(xù)變量以均數(shù)及標準差表示，差異性比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的變量以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，差異性檢驗采用非參數(shù)檢驗；率的比較采用卡方檢驗。二分類變量與分類變量及連續(xù)性變量之間的關系評估采用Logistic回歸分析，以ROC曲線計算敏感度和特異度。所有資料以SPSS 23.0軟件進行處理。

結 果

一、合并OSA的PCOS患者臨床特征

1. OSA檢出率：74例PCOS患者中，合并OSA者25例，占33.78%；其中8例合并中重度OSA，占10.81%。

2. 合并OSA的 PCOS 患者臨床特征：單純PCOS組與合并OSA的PCOS患者在年齡、腰圍、BMI等指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但合并OSA的患者使用性激素類藥物比例更低、腰臀比更大，同時，合并中重度OSA患者的年齡、腰圍、BMI等指標均高于單純PCOS患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 單純 PCOS患者與合并OSA 的PCOS患者臨床特征比較

3. 合并OSA的PCOS患者性激素水平及代謝指標比較：單純PCOS與合并OSA的PCOS患者卵泡刺激素、黃體生成素、孕激素、睪酮、催乳素、黃體生成素/卵泡刺激素水平比較差異均無統(tǒng)計學意義；但單純PCOS組雌激素水平高于合并OSA組，包括合并中重度OSA的患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

單純 PCOS 組與合并 OSA 組各代謝指標水平比較差異無顯著性意義，但空腹血糖、低密度脂蛋白水平低于合并中重度 OSA 的 PCOS 患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表 2)。

表2 單純PCOS與合并OSA的PCOS患者性激素水平及代謝指標比較

二、超重PCOS患者合并OSA情況

1. OSA檢出率：74例PCOS患者中，超重者共33例，其中合并OSA者15例；常重者41例，合并OSA者10例。2組OSA患病率分別為45.45%、24.39%，差異無顯著性(χ2=3.626，P=0.057)。

2. 臨床特征比較: 合并OSA的超重PCOS患者與未合并OSA者在年齡、腰臀比、使用性激素類藥物等方面比較，差異均有顯著性意義(P<0.05)。合并OSA超重PCOS患者的年齡、腰圍、腰臀比均高于合并OSA的常重型PCOS患者，差異有統(tǒng)計學意義(見表3)。

表3 不同體質量指數(shù)PCOS患者合并OSA情況及臨床特征

3. 不同體質量指數(shù)合并OSA的PCOS患者性激素及代謝指標水平比較

不同體質量指數(shù)合并與未合并OSA的PCOS患者性激素及代謝指標水平比較結果(見表4)。合并OSA超重PCOS組雌激素水平低于未合并OSA者，而空腹胰島素水平高于合并OSA的常重型PCOS患者，差異有統(tǒng)計學意義。其余指標比較，差異均無顯著性意義。

表4 合并與未合并OSA的PCOS患者性激素水平及代謝指標比較

三、合并 OSA 的PCOS患者觸珠蛋白及抗Müllerian 激素水平變化

結果見(表2)和(表4)。各組觸珠蛋白水平比較差異無顯著性。抗Müllerian 激素水平比較方面，單純PCOS患者[7.57 (5.37～10.51) ng/mL]高于合并OSA的PCOS患者[4.68 (3.18～7.27) ng/mL，P=0.005]，也高于合并中重度OSA的PCOS患者[3.88(3.17～5.50)ng/mL，P=0.010]；但常重PCOS患者不論是否合并OSA，抗Müllerian 激素水平比較均無差異性。

四、PCOS患者合并OSA的危險因素

根據(jù)(表1、2)結果，對上述P<0.05的各因素逐個進行單因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)應用性激素類藥物及抗Müllerian激素水平高的PCOS患者合并OSA的風險較低，腰臀比大的PCOS患者合并OSA的風險較高。將上述因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高水平抗Müllerian激素是PCOS患者患OSA的保護因素(OR=0.847，95%CI0.725～0.988，P=0.035)，相應的預測模型為Logit(P)=-0.199×AMH+0.625(見表5)。作ROC曲線評價該預測模型的區(qū)分度，曲線下面積為0.703，對應的靈敏度為0.878，特異度為0.500。通過最大約登指數(shù)(0.378)得出抗Müllerian激素的界值為4.330 ng/mL(見圖1)。根據(jù)此界值將抗Müllerian激素轉化為二分類變量，進行Logistic回歸分析，得出高于此數(shù)值患OSA的風險更低(OR=0.140，95%CI0.043～0.450，P=0.001)。

圖1 多囊卵巢綜合征合并阻塞性睡眠呼吸暫停危險因素預測模型的ROC曲線分析

根據(jù)(表3、4)結果，將超重組P<0.05的各因素逐個進行單因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、腰臀比、未應用性激素類藥物是超重PCOS患者發(fā)生OSA的危險因素，但不是獨立危險因素；上述因素均不是常重PCOS患者發(fā)生OSA的危險因素。結果(見表6)。

表5 PCOS患者合并OSA 的危險因素

表6 超重組PCOS合并OSA的危險因素

討 論

本研究探討了PCOS女性與OSA之間的相關性及危險因素，分析了不同BMI的PCOS患者合并OSA的特點，以及抗Müllerian激素、觸珠蛋白水平在PCOS合并OSA患者中的變化。結果發(fā)現(xiàn)，與文獻報告的非PCOS女性OSA患病率相比[1]，PCOS女性患OSA的風險更高，與未合并OSA的PCOS女性相比，合并OSA的PCOS患者腰臀比更高，性激素類藥物使用率以及雌激素水平更低，且合并中重度OSA的PCOS患者腰臀比進一步增大、雌激素水平進一步降低，而空腹血糖、低密度脂蛋白水平更高，年齡更大，BMI、腰圍更高。超重PCOS女性OSA的患病率為45.45%，高于常重者的24.39%。合并OSA患者(尤其中重度OSA)的PCOS女性的抗Müllerian激素水平明顯降低，而各組間觸珠蛋白的差異無顯著性。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者OSA患病率高于普通育齡期女性，這與其他研究結果相一致。一項包括肥胖PCOS女性以及年齡、BMI相匹配對照組肥胖女性的橫斷面研究結果顯示，PCOS女性合并輕、中度OSA(AHI>10、>15次/h)分別為44.44%、5.5%，明顯高于對照組[5]。Tasali等發(fā)現(xiàn)PCOS女性OSA患病率達56%，明顯高于對照組的19%，在調(diào)整BMI后這種高風險仍存在；與對照組相比，存在OSA的PCOS女性代謝指標更差[6]。

研究表明，PCOS患者發(fā)生OSA的主要危險因素包括年齡、肥胖以及胰島素抵抗。聚積在上氣道周圍的脂肪組織增加上氣道可塌陷性，中心性肥胖可減少肺容積，對呼吸調(diào)控產(chǎn)生負性影響[7-8]。胰島素抵抗常見于PCOS患者，并增加OSA的發(fā)生，尤其是肥胖PCOS女性[9]。存在OSA的PCOS女性可表現(xiàn)較嚴重胰島素抵抗狀態(tài)并增加發(fā)生OSA的風險，機制上可能與腹型肥胖有關[10]。在本研究中，合并中重度OSA的PCOS患者年齡、腰圍、腰臀比、體質量指數(shù)、空腹血糖、低密度脂蛋白水平更高，提示年齡及肥胖，尤其向心性肥胖是合并OSA的危險因素。空腹血糖、低密度脂蛋白水平高也說明合并OSA的PCOS患者有更嚴重代謝紊亂。但本研究中合并OSA的PCOS患者與單純PCOS患者相比，并無明顯胰島素抵抗，可能與樣本量少有關。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并OSA的PCOS女性雌激素水平較低，且使用性激素類藥物的比例更低。受體內(nèi)雌激素成分及代謝特點影響，PCOS女性體內(nèi)的雌激素活性較低[11]。雌激素在控制上呼吸道肌肉活動中起著重要作用。頦舌肌是上氣道中最重要的擴張肌，其功能異常易引起上氣道塌陷而導致上呼吸道阻塞[12]。因此，PCOS患者低雌激素水平可促進OSA的發(fā)生和發(fā)展，反之，對PCOS患者使用性激素治療可降低發(fā)生OSA的風險。

約80%PCOS患者的體質量指數(shù)值高于正常值，且表現(xiàn)出典型的臨床特征，例如雄激素過多、多囊卵巢和胰島素抵抗。但仍有一部分患者的體重指數(shù)正常或偏低，這種情況稱為常重型或瘦型PCOS。研究表明，與瘦型PCOS相比，肥胖型PCOS患者有著更嚴重激素和代謝紊亂[13]。在本研究中，超重PCOS的OSA患病率為45.45%，常重者的患病率為24.39%，二者差異無統(tǒng)計學意義(可能與樣本量少有關)；然而，常重型患者多囊較少，合并OSA者更少。需要納入更大樣本PCOS患者以進一步分析，尤其是常重型或瘦型PCOS。

抗Müllerian激素是β-轉化生長因子超家族的成員，由卵巢顆粒細胞產(chǎn)生，能較好反映卵巢儲備功能，同時，由于檢測不受月經(jīng)周期影響，而被廣泛應用于臨床。2018年發(fā)布的PCOS中國診療指南首次將抗Müllerian激素升高作為診斷PCOS的實驗室指標[14]。觸珠蛋白是一種經(jīng)典的炎癥標志物，有認為觸珠蛋白可能是PCOS的生物標志物[15]。PCOS較高觸珠蛋白水平與炎癥和氧化應激狀態(tài)相關，并隨胰島素抵抗程度而增加[15]，肥胖與觸珠蛋白水平獨立相關[16]。炎癥、氧化應激和肥胖在PCOS和OSA的發(fā)生發(fā)展中均起重要作用，而高胰島素血癥、高雄激素血癥和炎癥狀態(tài)在PCOS的病理生理過程中相互作用，形成惡性循環(huán)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并OSA(尤其是中重度OSA)PCOS患者的抗Müllerian激素值更低，且抗Müllerian激素水平高的PCOS患者合并OSA的風險更低，為指導臨床應用，本研究構建了預測模型Logit(P)=-0.199×AMH+0.625，該預測模型的ROC曲線下面積為0.703，對應的靈敏度為0.878，特異度為0.500，通過最大約登指數(shù)(0.378)得出抗Müllerian激素的界值為4.330 ng/mL，高于此數(shù)據(jù)患OSA的風險更低(OR=0.140，95%CI0.043～0.450，P=0.001)，具體機制待進一步研究。不同組別PCOS患者觸珠蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量小有關。

總之，PCOS 患者OSA的患病率較高，大多存在性激素及代謝功能障礙，年齡、肥胖、低雌激素水平、低用藥水平、低抗 Müllerian 激素水平是 PCOS 患者合并 OSA 的重要因素，且低水平抗 Müllerian 激素是PCOS患者患有OSA的獨立危險因素。當然，需要開展更大樣本的深入研究以進一步證實和分析。