影響維持性血液透析患者促紅細胞生成素抵抗的因素分析

李 霞,陳育青

(1.北京大學第一醫院腎內科/北京大學腎臟疾病研究所/衛生部腎臟疾病重點實驗室/慢性腎臟病防治教育部重點實驗室,北京 100034;2.北京市第六醫院血液凈化中心 100007)

貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的主要并發癥之一。透析患者普遍存在不同程度的貧血。貧血可顯著增加透析患者的住院率和病死率[1]。有效治療腎性貧血能改善患者的生活質量,降低 CKD 患者的死亡風險和住院率[1]。促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是透析患者貧血常用的治療藥物,約有5%～10%的患者對EPO反應性降低或對EPO產生抵抗。既往研究中顯示EPO抵抗的原因包括鐵缺乏、感染、繼發性甲狀旁腺機能亢進、葉酸或VitB12缺乏、藥物(ACEI類、異煙肼等)、鋁中毒、自身免性疾病、慢性失血、營養不良等。根據歐洲最佳臨床實踐指南(EBPG)每周皮下應用EPO>300 U/kg,靜脈應用達到450 U/kg,仍不能使血紅蛋白達標或者維持目標值水平者,定義為EPO抵抗[2]。隨著治療技術的進步和透析患者構成特點的變化,EPO抵抗的因素是否具備了新的特點值得關注。本研究分析了兩個透析中心患者的EPO抵抗情況及相關因素,旨在探討EPO抵抗影響因素的流行病學變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京大學第一醫院兩個血液透析中心透析時間超過3個月以上的維持性血液透析患者共 298 例,其中第1中心患者186例,男93例,女93例,平均年齡(61.96±14.80)歲,透析治療頻率為每周3次、每次4 h的患者178例,透析治療頻率為每周4次、每次4 h的患者8例；第2中心為新成立的透析中心,患者112例,男59例,女53例,平均年齡(59.62±15.01)歲,透析治療頻率為每周 3 次、每次 4 h的患者109例,透析治療頻率為每周4次、每次4 h的患者3例。

1.2 方法

收集患者的基本情況,包括年齡、性別、干體重、原發疾病、透析齡等；實驗室檢測指標包括血紅蛋白值(Hb) 、清蛋白、C反應蛋白(CRP)、鐵蛋白(SF) 、轉鐵蛋白飽和度(TSAT)和全段甲狀旁腺激素(iPTH) 等。計算透析單室透析充分性(KT/V)，記錄透析方式及 EPO 每周用量(U)。

EPO 抵 抗 指 數(erythropoietin resistance index,ERI) 是常用的衡量促紅素抵抗的參數。ERI=[每周 EPO 劑量(U)]/[血紅蛋白水平(g/dL)×體重(kg)]。

1.3 統計學處理

2 結 果

第1透析中心患者186例,男93例,女93例,平均年齡(61.96±14.80)歲,平均體重(63.35±14.16)kg,平均透析齡(93.36±64.56)個月。第2透析中心患者112例,男59例,女53例。平均年齡(59.62±15.01)歲,平均體重(64.50±13.70)kg,平均透析齡(40.80±23.76)個月。兩個中心患者的透析齡,原發病構成,心血管合并癥患病率及鐵蛋白水平差異有統計學意義(P<0.05),但是EPO用法、血管通路類型、ERI差異無統計學意義(P>0.05),見表1。將兩個中心患者合并分析影響EPO抵抗的危險因素。單因素分析顯示患者的 ERI 與透析齡、性別、EPO用法、血清鐵蛋白水平、iPTH水平、清蛋白水平、CRP水平、是否合并心腦血管疾病存在相關性 (P<0.05)；而與透析中心、單室KT/V、年齡、是否合并腫瘤、是否合并糖尿病、每周HDF次數等因素不存在相關性,見表2。進一步的多因素分析顯示,女性、靜脈使用EPO、低血清鐵蛋白、iPTH升高、CRP升高是ERI抵抗的獨立危險因素,見表3。

表1 患者的基線資料

續表1 患者的基線資料

表2 影響ERI的單因素線性回歸分析

表3 ERI 的多重線性回歸分析

3 討 論

慢性腎病患者貧血的根本原因是紅細胞的生存時間縮短,代償生成的能力不足。尿毒癥時內環境紊亂和尿毒癥毒素蓄積導致紅細胞的半衰期縮短；而EPO不足,骨髓造血環境的改變,以及鐵劑、葉酸、維生素B12缺乏等使得紅細胞的生成速度不能彌補紅細胞的破壞及丟失。外源性補充EPO是臨床糾正腎性貧血的重要手段。需要較大劑量EPO才能將血紅蛋白維持在目標值,或者出現難以糾正的重度貧血,被稱為EPO反應低下或者EPO抵抗。EPO 抵抗通常被定義為每周EPO的使用劑量超過500 U/kg或30 000 U時,血紅蛋白的水平仍然低于11 g/dL[3]。ERI通常用于評估EPO抵抗程度,研究顯示ERI是慢性腎病預后的生物學標志物。經過單因素和多因素的分析,筆者發現女性、EPO靜脈注射、血清鐵蛋白,iPTH和CRP升高是ERI升高的獨立危險因素。

影響ERI的因素較多，本研究發現性別與 ERI有相關性,女性的 ERI 更高,提示女性發生 EPO 抵抗的風險更高,可能與女性月經周期失血,雄性激素的減少有關。血清鐵蛋白越低,ERI越高,提示造血原料的補充對于減少EPO用量有積極的作用。iPTH水平升高與ERI 呈明顯正相關。既往研究表明,iPTH水平高的患者對 rhEPO 反應不好,并且隨著繼發性甲狀旁腺機能亢進的糾正,貧血得到改善,EPO 的用量也有所減少[4-5]。iPTH可通過多種途徑引起貧血導致促紅素抵抗：(1)干擾紅細胞的生成[6],抑制紅細胞糖酵解,干擾能量代謝使紅細胞壽命縮短[7];(2)引起骨髓纖維化;(3)高iPTH 血癥還可增加紅細胞的滲透脆性,導致紅細胞膜穩定性和完整性改變,從而加速溶血。金其莊等[8]研究認為iPTH 可能通過抑制人外周紅細胞克隆生成,降低外周組織對r-HuEPO 的敏感性而起到影響 r-HuEPO 的治療作用。本研究還發現CRP與ERI有相關性,CRP是反映感染和炎癥活動的重要指標,有學者[9]研究了CRP與EPO的關系,發現CRP越高,透析患者所需要的EPO用量越大,二者存在正相關關系。

隨著EPO的費用下降,越來越多的患者因皮下注射疼痛,選擇靜脈使用EPO。本研究顯示EPO使用途徑與ERI具有相關性。靜脈注射的患者ERI為11.56±7.72,皮下注射患者ERI為14.38±12.20,皮下注射EPO 的患者ERI更高。既往在臨床實踐中,皮下注射轉為靜脈注射時,通常需要增加30%～45%的劑量,然后再根據血紅蛋白水平進行調整。本研究發現EPO靜脈注射劑量反而低于皮下注射。目前,藥效動力學方面的研究認為 rHuEPO 皮下注射優于靜脈注射,但臨床使用中有所差異。近年國內有研究表明靜脈注射改善腎性貧血效果優于皮下注射[10],可能與下列因素有關,皮下注射給藥后,藥物半衰期雖比靜脈給藥長,但機體吸收速度和吸收程度與注射部位局部血液循環關系密切,而多數終末期腎臟病患者多個臟器伴有不同程度的皮下微血管病變和循環障礙,吸收利用率低,通過靜脈注射給藥可使血漿濃度快速達到峰值,藥物作用時間持久,可 達24～36 h,對于長時間行血液透析的患者理論上應快速有效補充EPO方可達到理想血藥濃度。另外,皮下給藥需另外進針,會增加皮膚創傷,尤其對疼痛敏感患者刺激較大,造成的應激反應可能會影響透析效果及依從性。

綜上所述,本研究通過單因素和多因素線性回歸分析發現ERI與性別、EPO用法、血清鐵蛋白水平、iPTH水平、CRP水平存在相關性,提示更早地給予 CKD 患者補充造血原料、控制炎癥、靜脈給藥及積極治療繼發性甲狀旁腺功能亢進可能臨床獲益更多。