早發型與晚發型子癇前期母血及胎兒臍靜脈血拉貝洛爾濃度觀察

陳先俠 方向東 劉德紅 鄭晨旻 王海霞 盧曉倩 江梅花 劉 敏 孔令霞

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的嚴重類型，按照發病孕周不同分為早發型子癇前期和晚發型子癇前期，早發型子癇前期因其發病早，且發病機制不明，對母胎危害性更大[1]。目前終止妊娠是子癇前期唯一的治療方法，但過早終止妊娠常導致醫源性早產，圍產兒患病率及病死率明顯增加，因此，臨床通常在發生母胎嚴重并發癥前采用期待治療[2]，通過降壓達到減少母嬰并發癥的目的。拉貝洛爾是治療子癇前期的一線降壓藥物[3-4]，有文獻[5]報道拉貝洛爾可能會導致孕婦血壓過低，拉貝洛爾是否會通過胎盤影響圍產兒結局，晚發型子癇前期用藥是否較早發型子癇前期安全，目前文獻報道較少。本研究擬通過檢測早發型子癇前期和晚發型子癇前期孕婦血清和胎兒臍靜脈血中拉貝洛爾的藥物濃度，明確藥物經胎盤轉移情況，比較早發型子癇前期和晚發型子癇前期孕婦應用拉貝洛爾對圍產兒的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月至2019年4月在安徽省婦幼保健院危急重癥產科住院分娩的子癇前期孕產婦共486例，有2例孕婦在使用拉貝洛爾降壓時出現了心動過緩而改用其他降壓藥物，僅使用拉貝洛爾達到有效穩定降壓的孕產婦82例。根據發病孕周進行分組，分為早發型子癇前期組(A組，46例)和晚發型子癇前期組(B組，36例)。A組年齡(29.09±4.85)歲，用藥前身體質量指數(body mass index, BMI)(31.87±3.56)kg/m2；B組年齡(28.82±5.14)歲，用藥前BMI(32.11±3.61)kg/m2。兩組孕產婦年齡、BMI比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。選擇同期分別與A組和B組分娩孕周相匹配的自發性早產(C組，30例)及自然臨產(D組，30例)的新生兒作為新生兒對照組。納入標準：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》診斷標準[2]，診斷為子癇前期的孕婦；②要求期待治療并符合應用降壓藥物標準的孕婦；③單純口服拉貝洛爾達到目標血壓的孕婦；④單胎。排除標準：①既往有心、肝、腎、糖尿病和慢性高血壓病史、免疫系統疾病的孕婦；②單純使用拉貝洛爾不能有效降壓，需要聯合其他降壓藥物的孕婦。過早終止妊娠(≤34周)指征：①胎心監護提示胎心重度變異減速、基線變異消失、反復出現晚期減速；②孕婦發生心功能不全、嚴重肝腎功能損害；③溶血肝酶升高及血小板減少綜合征(syndrome hemolytic anemia，elevated liver function and low platelet count syndrome，HELLP)等，具備以上任何一項指征均及時終止妊娠。

1.2 藥品與儀器 鹽酸拉貝洛爾片(江蘇迪賽諾制藥有限公司，每片50 mg)，液相色譜儀(型號：Agilent1290，安捷倫)，液質儀器(型號：Agilent LC/MS/MS 6460，安捷倫)，脈壓監護儀(飛利浦IntelliVueMP5)。

1.3 給藥方法及血壓心率監測 子癇前期孕婦口服鹽酸拉貝洛爾片起始量為每次50 mg，每6小時1次給藥，根據降壓情況進行調整，最大劑量為每次200 mg，每6小時1次，達到目標血壓(130～140/80～90 mmHg) (1 mmHg≈0.133 kPa)。治療過程中嚴密監護孕產婦生命體征及胎兒心電監護，一旦出現異常情況及時處理。新生兒斷臍后應用專用脈壓監護儀每5 min測量1次血壓及心率，連續監測3次，取3 次血壓的平均值。

1.4 血標本采集 分別在終止妊娠前當天抽取孕婦空腹靜脈血、胎兒分娩出時抽取胎兒臍靜脈血各3 mL，放入離心管內，以 3 500 r/ min 離心 15 min，分離出血清，存放于-20℃冰箱中保存待測。

1.5 測定方法

1.5.1 樣本提取 取0.1 mL血漿樣品，加入0.9 mL乙腈，渦旋1 min，混勻后以15 000 r/min離心10 min，取上清液。

1.5.2 標準物質溶液配制 取標準物質母液，加水配制標準物質溶液，濃度分別為5 ng/mL、10ng/mL、20 ng/mL、50 ng/mL、100 ng/mL，過0.22 μm濾膜，采用高效液相色譜串聯質譜法(high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS)進行分析。

1.5.3 色譜條件 分析柱為HILIC柱(2.1 mm×50 mm，1.8 μm)色譜柱；流動相：A(0.1%甲酸水溶液)；B(乙腈)；柱溫為35 ℃；流速為0.3 mL/min；進樣體積為10 μL。

1.5.4 質譜條件 離子源為電噴霧電離源(electrospray ionization，ESI+)；霧化器溫度為350 ℃；霧化器流速為10 L/min；鞘氣溫度為350 ℃；鞘氣流速為12 L/min；采集方式采用多反應監測(multiple reaction monitoring，MRM)技術。

2 結果

2.1 A、B兩組拉貝洛爾藥物濃度及用藥情況對比 A組胎兒臍靜脈血中拉貝洛爾的藥物濃度高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)；A、B兩組孕婦母血拉貝洛爾濃度均高于臍靜脈血拉貝洛爾濃度，差異有統計學意義(P<0.05)；A、B兩組孕婦母血拉貝洛爾濃度、臍靜脈血/母血拉貝洛爾濃度比值、單次口服劑量、每日劑量、用藥天數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 A組和B組拉貝洛爾藥物濃度及用藥情況對比

2.2 臍靜脈血拉貝洛爾藥物濃度與各指標的相關性分析 A組臍靜脈血拉貝洛爾濃度與開始用藥孕周呈負相關性(r=-0.357,P=0.015)。見表2，圖1。

表2 臍靜脈血拉貝洛爾濃度與各項指標的相關性分析

圖1 A組臍靜脈血拉貝洛爾濃度與開始用藥孕周的相關性分析

2.3 新生兒生命體征及結局比較 A組新生兒心率低于C組，差異有統計學意義(P<0.05)；A組和C組1分鐘Apgar 評分≤7 分例數及NICU入住例數高于B組和D組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 產婦和新生兒并發癥發生率比較

3 討論

子癇前期是妊娠期常見并發癥，臨床治療主要是通過藥物解痙、降壓等方式預防并發癥的發生，并適當延長孕周[3]。拉貝洛爾作為首選的降壓藥物，能有效擴張血管降低血壓[6]，但是否對胎兒產生不良影響文獻報道較少。胎盤是胎兒與母體進行物質交換的重要媒介，作為母體和胎兒系統之間運輸營養物質、氣體和廢物的樞紐及有害物質的屏障，胎盤能夠對來自母體和胎兒的信號做出反應[7]。目前，關于藥物穿透胎盤屏障的研究多基于體外模型[8-9]，對于疾病狀態下胎盤屏障功能的評估，尤其是拉貝洛爾在子癇前期孕婦胎盤中的轉運情況報道較少。

胎盤的藥物透過率與多種因素有關，包括胎盤合體滋養層細胞表面的特殊受體以及藥物的生化特征等[10]。某些分子量小、脂溶性高的藥物可以通過胎盤屏障[11]。拉貝洛爾分子量為328.18，易于通過胎盤屏障，有可能影響胎兒宮內發育。本研究結果也證實，早發型子癇前期組和晚發型子癇前期組胎兒臍靜脈血中均檢測出拉貝洛爾。同時，臍靜脈血藥物濃度低于母血藥物濃度，提示母體-胎盤-胎兒之間存在濃度梯度，拉貝洛爾在通過胎盤屏障時可能存在部分濾過。

早發型子癇前期與晚發型子癇前期具有不同的危險因素、臨床特征以及預后[12-13]。與晚發型子癇前期源于母體疾病不同[14]，早發型子癇前期屬于胎盤源性疾病，系滋養層細胞異常侵襲導致螺旋動脈重塑受損[15]，導致胎盤缺血缺氧。文獻[16]報道，在缺氧狀態下，胎盤屏障的通透性高于正常狀態。本研究中，早發型子癇前期孕婦臍靜脈血拉貝洛爾濃度高于晚發型子癇前期孕婦，且與用藥頻率、劑量等均無相關性，提示早發型子癇前期孕婦使用拉貝洛爾藥物更容易進入胎兒體內。同時，本研究發現在早發型子癇前期孕婦中，用藥孕周越早，臍靜脈血拉貝洛爾濃度越高，但在晚發型子癇前期中臍靜脈血拉貝洛爾濃度與用藥孕周并無相關性，可能由于晚發型子癇前期胎盤屏障功能較早發型子癇前期更成熟，提示晚發型子癇前期孕婦應用拉貝洛爾相對更安全。

文獻報道[17-18]，拉貝洛爾是 β、α腎上腺素能受體阻滯劑，阻斷比例約為7∶1；通過拮抗α/β-腎上腺素受體，擴張血管，降低全身動脈壓和外周血管阻力，達到降低血壓的作用，并可通過擴張子宮動脈來增加胎盤血供，提高胎兒血流灌注。但因拉貝洛爾為非選擇性拮抗β受體，可阻斷β受體延長房室交界位置傳導時間，改善心動過速現象，導致患兒出現心率過緩[19]。本研究也發現，在未進行藥物干預提高胎兒心率情況下，每日口服拉貝洛爾200～800 mg雖然降低了早發型子癇前期圍產兒心率，但影響較小。臨床上若進一步增加拉貝洛爾藥物治療劑量，需考慮其對胎兒心率的不利影響。

由于早發型子癇前期發病孕周早，病情更嚴重，因此圍產兒結局相對晚發型子癇前期較差。有文獻報道，早發型子癇前期孕婦其新生兒低Apgar評分、圍產兒死亡率均明顯增加[12]，本研究中早發型子癇前組新生兒1 分鐘 Apgar 評分≤7分和NICU入住率均高于晚發型子癇前期組，與此前文獻[12，20]報道一致，但與同胎齡的新生兒比較，并發癥并未明顯增加，提示拉貝洛爾并未增加新生兒不良結局的發生。

綜上所述，拉貝洛爾雖然可以通過胎盤屏障，但母體-胎盤-胎兒之間存在濃度梯度，具體機制有待進一步研究。相對于晚發型子癇前期孕婦，早發型子癇前期孕婦口服拉貝洛爾時藥物更容易通過胎盤，且對新生兒心率影響更大，晚發型子癇前期孕婦應用拉貝洛爾相對于早發型子癇前期更安全，但是否對子代心血管系統遠期影響仍需更多前瞻性研究加以驗證。