老年輕度認知障礙患者血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平對并發吞咽功能障礙的影響及臨床轉歸預測效能

李江花，王悅，聞燕，賈小翠，李俠，蘆佳玉

1 河北中石油中心醫院體檢科，河北 廊坊 065000；2 河北中石油中心醫院保健與老年醫學科

認知障礙是缺血性腦卒中最常見的后遺癥，缺血病灶越大、時間越長，并發認知障礙的風險越高，患者的預后越差［1］。研究發現，認知障礙程度對腦卒中患者的攝食—吞咽功能及康復治療效果存在顯著影響，認知障礙程度越重，攝食—吞咽障礙發生率越高，且患者的攝食—吞咽功能越差，患者疾病轉歸越差［2］。因此，積極探索腦卒中后認知障礙并發吞咽功能障礙的患病機制，對疾病的治療、預后改善具有重要意義。國內外研究顯示，血清胱抑素C（Cys C）、腦源性神經營養因子（BDNF）、視錐蛋白樣蛋白1（VILIP-1）與腦卒中患者神經功能損傷程度密切相關，可作為評估認知功能障礙的標志物［3-5］。但各指標與老年輕度認知障礙患者并發吞咽功能的關系尚無研究報道。本研究分析了老年輕度認知障礙患者血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平對并發吞咽功能障礙的影響，并評價各指標對患者臨床轉歸的預測效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年12月我院收治的150例老年輕度認知障礙患者，納入標準：①年齡60～80 歲；②缺血性腦卒中后認知障礙；③簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分21～26 分；④病情穩定，神志清楚，能配合醫師的簡單指令。排除標準：①伴抑郁、精神分裂、躁狂癥等精神疾病；②嚴重感染性疾病、血液系統疾病、傳染性疾病及惡性腫瘤；③心、肺、肝、腎臟器功能損傷；④近3 個月內有骨折、外科手術；⑤有出血傾向。吞咽功能障礙的診斷參照“Any Two”吞咽篩查方案［6］，同時具有下列癥狀2 項及以上即可確診：失音、構音障礙、咽反射異常、自主咳嗽異常、飲水后咳嗽、飲水后聲音改變。150例患者中，并發吞咽功能障礙75例（觀察組），男34例、女41例，年齡（74.26±6.12）歲，病程（35.12±2.17）d，受教育年限（7.35 ± 2.19）年，合并糖尿病32例、高血壓37例、高脂血癥45例，吸煙32例、飲酒30 例；未并發吞咽功能障礙75 例（對照組），男30例、女45 例，年齡（68.58 ± 5.94）歲，病程（28.81 ±2.25）d，受教育年限（7.35 ± 2.19）年，合并糖尿病28例、高血壓31例、高脂血癥40例，吸煙34例、飲酒27 例。兩組比較，觀察組年齡、病程高于對照組（P均＜0.05），性別、受教育年限、合并癥、吸煙及飲酒情況比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究通過醫學倫理學審核，患者本人或其直系親屬簽署知情同意書。

1.2 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 檢測方法 采集兩組入院時的外周靜脈血5 mL，以3500 r/min 離心5 min，分離血清。采用免疫比濁法檢測Cys C，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司；酶聯免疫吸附法測定BDNF，試劑盒購自青島捷世康生物科技有限公司；雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定VILIP-1，試劑盒購自上海科興生化試劑有限公司。

1.3 觀察組治療及臨床轉歸評估方法 從入院第2 d開始，由專業康復醫師指導患者進行吞咽康復訓練治療，包括舌肌鍛煉、頰肌鍛煉方法、呼吸鍛煉法、咽喉肌鍛煉法，1 次/d，連續治療4 周。治療前及治療4 周后對患者進行洼田飲水試驗評分。0 分：5 s內一次性順利咽下30 mL 溫水；2 分：5～10 s 內分2次及以上咽下30 mL 溫水，無嗆咳；4分：5～10 s內1次咽下30 mL溫水，但有嗆咳；6分：5～10 s內分2次及以上咽下30 mL 溫水，且有嗆咳；8 分：10 s 內不能全部咽下30 mL 溫水，且有嗆咳。根據洼田飲水試驗評分評估患者的臨床轉歸，評分達到0、2分，或提高2分及以上為有效，否則為無效。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數描述，采用χ2檢驗。采用Pearson 相關分析血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分的相關性；以年齡、病程、Cys C、BDNF、VILIP-1 為自變量（賦值：年齡60～70歲=1，＞70 歲=2；病程≤30 d=1，＞30 d=2；血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平以平均值為界，≤平均值=1，＞平均值=2），以患者是否并發吞咽功能障礙為因變量，采用Logistic 多因素回歸分析患者并發吞咽功能障礙的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析Cys C、BDNF、VILIP-1 單獨及聯合對患者臨床轉歸的預測效能，聯合預測實施Logistic 二元回歸擬合。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平比較 觀察組血清Cys C、VILIP-1 水平較對照組升高，BDNF水平較對照組降低（P均＜0.01）。見表1。

表1 兩組血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

表1 兩組血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別觀察組對照組n 7575 Cys C（mg/L）1.57±0.31*1.06±0.28 BDNF（ng/mL）18.74±2.13*25.69±3.27 VILIP-1（pg/mL）574.25±49.83*405.96±54.31

2.2 并發吞咽功能障礙的影響因素分析結果 經Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、病程及血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平均為老年輕度認知障礙患者并發吞咽功能障礙的影響因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 并發吞咽功能障礙的影響因素分析結果

2.3 不同臨床轉歸患者洼田飲水試驗評分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平比較 并發吞咽功能障礙患者治療4 周后，有效52 例、無效23 例。有效患者治療前的洼田飲水試驗評分及血清Cys C、VILIP-1水平較無效患者降低，BDNF 水平較無效患者升高（P均＜0.01）。見表3。

表3 不同臨床轉歸患者治療前的洼田飲水試驗評分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

表3 不同臨床轉歸患者治療前的洼田飲水試驗評分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

注：與無效患者比較，*P＜0.01。

臨床轉歸有效無效n 5223洼田飲水試驗評分（分）4.87±0.54*5.62±0.94 Cys C（mg/L）1.22±0.43*2.36±0.59 BDNF（ng/mL）20.14±4.12*15.57±3.58 VILIP-1（pg/mL）524.94±50.12*685.73±59.41

2.4 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分的關系 觀察組血清Cys C、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分呈正相關（r分別為0.581，0.563，P均＜0.05），血清BDNF 水平與洼田飲水試驗評分呈負相關（r=-0.784，P＜0.05）。

2.5 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平對臨床轉歸的預測效能 ROC 曲線分析結果顯示，血清Cys C、BDNF、VILIP-1、洼田飲水試驗評分聯合預測患者臨床轉歸的曲線下面積（AUC）為0.980，敏感度、特異度分別為95.65%、92.78%，均高于單獨指標檢測。見表4。

表4 血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平及洼田飲水試驗評分對患者臨床轉歸的預測效能

3 討論

認知是腦的高級功能活動，而吞咽是一個復雜的神經反射活動，整個吞咽過程需要完整的認知及行為功能參與。缺血性腦卒中是引發認知功能障礙的高危因素，而認知功能障礙常會引發吞咽功能障礙，長期吞咽功能障礙可導致機體營養缺乏、水電解質紊亂等，不利于患者預后改善［7-8］。臨床迫切需要尋找敏感的根據來評估認知障礙并發吞咽功能障礙，以指導康復訓練計劃和后續治療。

Cys C 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2 成員，在人體液中廣泛分布，以腦脊液中含量最高，其在人體內主要發揮抑制組織蛋白酶B 的作用，參與人體各類心腦血管病變的發生發展［9］。大量研究顯示，血清Cys C 水平升高與缺血性腦卒中患者的認知功能障礙密切相關［10-11］。Cys C 可刺激促血管平滑肌細胞合成組織蛋白酶，并與之結合，導致細胞外基質降解、沉積，引起腦細胞發生病理損害，加重神經功能損傷，促進吞咽障礙發生。VILIP-1是一種新興的腦損傷標志物，屬神經鈣傳感蛋白家族，主要通過影響神經元細胞內鈣離子穩態、鈣離子結合發揮生物學功能，在神經可塑性方面具有重要作用［12-13］。目前臨床關于VILIP-1 的研究主要集中在缺血性腦卒中和阿爾茨海默病等方面，VILIP-1參與缺血性腦卒中β淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白的磷酸化過程，這一過程可產生細胞毒性，加重神經元細胞受損，加重神經功能損傷。VILIP-1 在這一損傷過程中被釋放入血，因此其血清水平升高對于神經損傷的診斷和評估具有重要意義［14］。本研究結果顯示，老年輕度認知障礙并發吞咽功能障礙患者的血清Cys C、VILIP-1水平明顯高于單純輕度認知障礙患者，提示血清Cys C、VILIP-1 水平變化可能與老年輕度認知障礙患者并發吞咽功能障礙有關；多因素分析發現，血清Cys C、VILIP-1 水平升高均為老年輕度認知障礙患者并發吞咽功能障礙的危險因素，進一步表明二者在老年輕度認知障礙并發吞咽功能障礙的發生發展中發揮正向調節作用。

BDNF 為神經營養因子家族重要成員，具有促進神經細胞分化、增殖的作用，可降低外源性、內源性損傷對神經元損害，且能促進突觸再生及神經遞質合成，其水平升高有助于改善神經功能［15］。本研究結果顯示，老年輕度認知障礙并發吞咽功能障礙患者血清BDNF 水平處于明顯降低狀態，且與患者并發吞咽功能障礙顯著相關，提示BDNF 可能在疾病的發生發展中發揮負向調節作用。血清BDNF 水平下降后，其促進神經細胞分化、增殖等生物學活性降低，導致外源性、內源性損傷對神經元損害增加，從而加重認知功能障礙，增加吞咽功能障礙發生的風險。

本研究進一步采用Pearson 相關系數模型分析，發現老年輕度認知功能障礙并發吞咽功能障礙患者血清Cys C、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分呈正相關，BDNF 水平與洼田飲水試驗評分呈負相關，提示上述血清指標可在一定程度上反映老年輕度認知功能障礙并發吞咽功能障礙患者的吞咽功能障礙程度，進一步證實了Cys C、BDNF、VILIP-1參與并發吞咽功能障礙的患病過程。基于此，筆者推測血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平變化可能預測老年輕度認知功能障礙并發吞咽障礙患者疾病轉歸，通過ROC曲線分析發現，血清Cys C、BDNF、VILIP-1及洼田飲水試驗評分預測的AUC 均＞0.8，具有一定預測效能，尤其是Cys C、BDNF、VILIP-1 聯合預測的AUC 達0.980，可為臨床預測患者疾病轉歸提供更準確數據參考，有助于指導相關治療方案的制定。本研究發現年齡＞70 歲、病程＞30 d 可增加老年輕度認知障礙患者并發吞咽功能障礙的風險，對于存在上述因素的患者，應加強治療干預，盡量降低吞咽功能障礙發生風險，或將有助于改善患者預后。

綜上所述，血清Cys C、BDNF、VILIP-1 參與了老年輕度認知障礙患者并發吞咽功能障礙的發生發展過程，與患者的吞咽功能障礙密切相關，其與洼田飲水試驗評分聯合能夠預測患者吞咽功能障礙的治療轉歸情況，具有較高的臨床應用價值。