國內外痛風基因學研究相關文獻分析

張娟，黃逸晨，田晶晶，張燕，沈海麗

1 蘭州大學第二醫院風濕免疫科，蘭州 730030；2 蘭州大學第二臨床醫學院

痛風是一種單鈉尿酸鹽沉積于皮下組織、骨關節、腎臟等部位形成晶體所致的反復發作的炎癥代謝性疾病，其發病率近年來呈顯著上升趨勢，且逐漸年輕化。高尿酸血癥（HUA）是由于嘌呤代謝紊亂或（及）體內尿酸堆積所致，其作為生化基礎與痛風的發生直接相關。HUA 的發生與生活方式有關，同時與遺傳因素關系密切，多種基因參與編碼人體血尿酸合成酶與轉運蛋白，其突變或異常影響了尿酸代謝的重要過程［1-2］，促使體內尿酸堆積形成HUA。體內尿酸堆積有兩大原因：一為尿酸的生成過多，約占10%，其與多種影響合成代謝酶類基因突變相關，如核酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）與次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶（HPRT）；二為尿酸的排泄障礙，約占90%，其往往由尿酸轉運蛋白基因突變所致，如葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9）、尿酸陰離子轉運蛋白1（URAT1）以及有機陰離子轉運蛋白溶質轉運家 族 成 員（SLC22A6、SLC22A8、SLC22A11、SLC22A13）等［3-4］。因此，痛風相關基因學的研究對其防治具有重要意義。本研究采用文獻計量學方法對國內外痛風基因學研究現狀及熱點趨勢進行分析，旨在為未來該領域相關研究提供借鑒，推動其更好地發展。

1 資料與方法

1.1 數據來源 痛風基因學相關的中文文獻來自于中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WANFANG）、維普數據庫（VIP）與中國生物醫學文獻數據庫（CBM）四大平臺；英文文獻取自Embase數據庫，其囊括了70多個國家或地區出版的7000多種刊物，較廣的收錄范圍與查全率使其具有一定的代表性。中文檢索詞包括：“基因”“順反子”“痛風”“高尿酸血癥”以及“HUA”；英文檢索詞包括：“gout*”“Gouty Arthritis”“gene*”“Cistron*”與“Genetic Material*”。通過高級檢索與專業檢索相結合的方式，檢索時間截至2021年5月。

1.2 納入排除標準 納入已發表的痛風基因學相關的中、英文文獻中，時間范圍為1968 年1 月至2021年5月，排除會議、報道、年鑒、臨床咨詢與新聞報道等。

1.3 分析方法 將納入文獻篩選后導入VOSviewer 1.6.16 軟件，對文獻的發刊年份、作者、關鍵詞與載文期刊等信息進行收集與整理。通過Graphpad Prism8.2.1 軟件生成年度發文圖，在完成相關詞匯的篩選與同義詞合并及相應的閾值設定后，將高頻關鍵詞、高產作者間的合作關系等進行映射分析形成網絡聚類圖。聚類圖由網絡節點及其間連接線構成，節點表示關鍵詞與作者等被分析的元素，而其大小即表示該節點出現的頻次，各節點間的連線代表了節點共現或相互合作關系，而不同節點與連接線的顏色則表示不同的聚類關系。在對聚類圖譜作適當布局調整后，呈現最終效果圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共獲得痛風基因相關中文、英文文獻3433篇，經過去重、語言篩選、排除主題或內容不相符的無關文獻1659 篇，最終納入中文文獻580篇、英文文獻1194篇。

2.2 文獻發表時間分布 痛風基因研究論文發表的年度變化曲線見圖1。國內外發文數量總體呈上升趨勢，中間有波動，但相對平穩；痛風基因英文研究最早出現在1968 年，中文研究最早出現在1979年；2006年以前國內外的研究均較少，而后呈迅速上升趨勢。目前，中、英文文獻量均于2020年到達高峰（中文79篇、英文124篇），且從總體趨勢及2021年不完全統計來看，2021年可能會超越以往發文量。

圖1 痛風基因中、英文文獻年度載文量

2.3 文獻發表雜志分布 580 篇中文文獻刊載在309 種期刊上，1194 篇英文文獻刊載在475 種期刊上。載文量前10位的中文期刊依次為《中華風濕病學雜志》（43 篇）、《中華內分泌代謝雜志》（18 篇）、《醫學綜述》（12篇）、《山東醫藥》（10篇）、《中華醫學遺傳學雜志》（8篇）、《青島大學醫學院學報》（7篇）、《世界中西醫結合雜志》（6 篇）、《中華腎臟病雜志》（6篇）、《中藥藥理與臨床》（6篇）、《廣州中醫藥大學學報》（5 篇）。載文量前10 位的英文期刊依次為Annals of the Rheumatic Diseases（73 篇）、Arthritis and Rheumatology（54 篇）、Arthritis and Rheumatism（41 篇）、International Journal of Rheumatic Diseases（30 篇）、Arthritis Research and Therapy（28 篇）、Scientific Reports（20 篇）、PLoS One（19 篇）、Kidney International（18 篇）、Rheumatology International（17篇）、Journal of Rheumatology（16篇）。

2.4 文獻作者分布及合作關系 中文文獻作者主要形成4 個合作團體，發文量10 篇及以上的作者有青島大學附屬醫院的李長貴（50 篇）、苗志敏（20篇）、劉世國（11篇）和王顏剛（10篇），川北醫學院附屬醫院的周京國（25 篇）、青玉鳳（24 篇）和謝文光（18 篇），新疆醫科大學的姚華（17 篇）、孫玉萍（15篇）和張蓓（11 篇）；英文文獻作者主要形成7 個團體，發文量前9 位的作者有新西蘭奧克蘭大學的DALBETH N（68 篇），新西蘭奧塔哥大學的MERRIMAN T R（62 篇）、STAMP L K（33 篇）和TOPLESS R（30 篇），日本防衛醫科大學的MATSUO H（31 篇）、SHINOMIYA N（28篇）、NAKAYAMA A（27篇），日本東京藥科大學的ICHIDA K（26篇），日本名古屋大學的TAKADA T（23篇）。

2.5 文獻高頻關鍵詞與聚類分布 對高頻關鍵詞進行提取分析，中文關鍵詞前10位為痛風（336次）、單核苷酸多態性（80 次）、尿酸（52 次）、關節炎（49次）、基因（44 次）、基因多態性（36 次）、別嘌醇（24次）、ABCG2（20次）、SLC2A9（16次）。高頻中文關鍵詞聚類為出現頻次大于4的71個關鍵詞，聚為6類：主題1（紅色）包括URAT1、尿酸、關節炎、基因表達、中醫藥等23個關鍵詞，主要關注了與痛風相關的基因表達、基礎疾病及中醫藥治療與機制等方面；主題2（綠色）包括痛風、基因、單核苷酸多態性、基因多態性等17個關鍵詞，主要關注了痛風基因的多態性表達等；主題3（深藍色）包括不良反應、基因突變、別嘌呤、HLA-B5801、等位基因等14 個關鍵詞，主要關注了痛風的相關西藥治療及其基因突變機制；主題4（淺藍色）包括G6PC、GLUT9、糖原累積病等5個關鍵詞，主要關注于痛風相關轉運蛋白及基礎疾病的影響；主題5（黃色）包括發病機制、痛風性、易感基因、長鏈非編碼RNA 等7 個關鍵詞，主要關注于痛風性腎損傷的發病機制、危險因素與易感基因等方面；主題6（紫色）包括炎癥因子、分離鑒定、分離等5個關鍵詞，主要關注于痛風的相關動物實驗、炎癥相關因子及分離相關技術等研究。見OSID碼圖1。

英文關鍵詞前10 位為human（1040 次）、gout（983 次）、male（599 次）、controlled study（451 次）、adult（447 次）、priority journal（435 次）、female（402次）、hyperuricemia（378 次）、gene（347 次）、uric acid（295 次）。高頻英文關鍵詞聚類為出現頻次大于50的98個關鍵詞，聚為3類：主題1（紅色）包括gout、priority journal、urate、nonhuman 等37 個關鍵詞，主要關注與痛風相關的對照試驗及其發表的期刊類型，內容涉及尿酸、炎癥與相關動物實驗及其機制等；主題2（綠色）包括human、hyperuricemia、gene、gene mutation等32個關鍵詞，主要關注痛風的不同人群及基礎疾病相關內容；主題3（藍色）包括male、adult、female、genetic assocition 等31個關鍵詞，主要關注痛風的性別與其基因差異化。見OSID碼圖2。

3 討論

痛風是一種復雜性疾病，其發生發展是遺傳因素和環境因素共同作用的結果［5］。高尿酸血癥是痛風發生的生化基礎，但僅有10%的高尿酸血癥患者會發展為痛風，提示高尿酸血癥僅是痛風發病的基礎條件之一，遺傳易感性可能在痛風的發生發展中發揮重要作用［6］。隨著分子生物學技術的發展，痛風的遺傳學特點已成為越來越多的學者關注的焦點，通過揭示痛風和高尿酸血癥的基因學特點深入挖掘痛風的發病機制也逐步成為研究熱點。從全基因組關聯研究到某個特定基因的單基因多態性研究，再由人類基因學到相關實驗動物基因學研究，近20 年痛風遺傳學文獻大量涌現。但具體基因學研究趨勢如何、哪些基因是熱點、哪些團隊主攻此研究、常用的研究方法有哪些、國內外研究有何異同等問題，對正在致力于或即將從事痛風基因學研究的臨床科研人員有非常重要的參考價值，然而目前國內尚無相關報道。本研究通過文獻檢索并計量的方法，對國內外痛風基因學研究現狀及熱點趨勢進行分析，以期對相關研究人員提供一定的參考。

本研究結果顯示，痛風基因學的研究發文量總體較少，且國內相比國外起步較晚，國外在該領域優勢顯著，但國內外總體呈現了相似的增長趨勢，2003年后研究數量增長迅速。載文最多的中文期刊《中華風濕病學雜志》（43 篇），載相關文獻量占中文研究的7.4%；載文最多的英文期刊為Annals of the Rheumatic Diseases（73 篇），載相關文獻量占英文文獻量的6.1%。表明國內外均無對痛風基因學相關研究專注度較高的刊物。

本檢索結果分析顯示，研究作者團體內的合作較為緊密，而國內作者間合作尚不密切，研究團體間的合作僅依靠少部分作者聯系。相比而言，國外主要合作團體之間的合作較為頻繁。排名前位的作者主要來自于青島大學、川北醫學院以及新疆醫科大學，一定程度反映其科研機構主要的研究方向聚焦于此。而國外排名前位作者主要來自于日本與新西蘭，可能與近年來亞洲地區新增病例大量集中于日本與臺灣等島嶼地區有關［7］，新西蘭毛利人與太平洋島嶼上的人遺傳性的高尿酸水平直接導致了更高的痛風流行性［8-9］，增加了該國研究的緊迫性，且為其提供了大量的人群樣本來源，也更好推動了該領域的研究。

目前，痛風的發病機制尚未完全明晰，但已明確痛風發生受遺傳因素和環境因素的共同影響，且遺傳因素在痛風發病過程中占主導地位。三磷酸腺苷結合家族G2（ABCG2）、葡萄糖易化轉運蛋白9（SLC2A9）、溶質載體家族22成員12（SLC22A1）和蛋白激酶D2等基因多態性與痛風的易感性間存在顯著相關性［10-11］。此外，大量研究表明，患有高血壓、糖尿病、高脂血癥、高甘油三酯血癥等人群的痛風發病率明顯高于一般人群［12-13］。以上可能是現有文獻中“基因”“基因多態性”“ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A1”“高血壓”“高脂血癥”“高甘油三酯血癥”“糖尿病”等話題在痛風基因學相關研究中被重點關注的原因。此外，國內外均較為關注“單核苷酸多態性”“基因突變”“藥物治療”“發病機制”等話題，但國內對“關節炎”“網絡藥理”等探討痛風病因藥物治療學方面的話題更為側重。研究中亦涉及民族多樣性與痛風基因遺傳的相關關系，國內充分發揮中醫中藥學優勢，研究了“土茯苓”“虎杖”等不同中醫藥材用于治療痛風的發生發展，研究人群也多涉及兒童及青少年。國外研究中比較偏重于人群分類與人種學研究，還較注重對照研究、重點期刊等方面話題的探討。綜上所述，國內外研究主要側重點總體一致，國內應充分發揮好中醫中藥學優勢，在國外較為前沿的分子生物學研究基礎上更好地開展該領域的研究。

本研究尚有一些局限性：①本研究文獻內容僅來自于部分中文與單個英文數據庫，會存在文獻收集的局限性，分析結果偏差的可能性；②截至2021年5 月的相關研究數量不多，可能在主題分析中出現一定的偏差；③納入研究的同名作者與基因縮寫格式較多，難免在調整規范處理時出現一些誤差；④由于數據庫限制，尚無法準確對引文部分方面內容進行分析。

近年來，科學技術的快速進步拓寬了各大研究領域的視野，基因學人種學研究滲入各個研究方向。痛風的高發病率與人種學家族性聚集使得其基因學研究熱度逐年攀升。國內外均有較多的作者與科研團體專注于該領域的研究，特殊的流行性與發病聚集性促使日本與新西蘭在該領域研究較為前位。除特殊多態性基因與其靶點在相關研究中熱度較高外，國內學者還專注于民族差異及中醫中藥學與疾病治療的相關關系。我國應在借鑒國外先進基礎醫學研究基礎上充分把握本國特色，更好推動痛風基因學研究的進一步發展。