玉葉金花清熱片治療急性咽炎風(fēng)熱證的多中心臨床研究

★ 朱春暉 馬華安 嚴(yán)道南（.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 南京 0000；.江蘇省中醫(yī)院 南京 0000）

急性咽炎是臨床常見(jiàn)上呼吸道感染性疾病之一，為咽部黏膜和黏膜下組織的急性炎癥，起病較急，發(fā)病開(kāi)始階段咽部主要為干燥、灼熱，接著咽部出現(xiàn)疼痛，當(dāng)吞咽唾液時(shí)咽痛一般比進(jìn)食時(shí)更為明顯，可伴有發(fā)熱、頭痛、食欲不振和四肢酸痛等癥狀［1-2］，可波及整個(gè)咽部，咽部淋巴組織也常被波及。急性咽炎發(fā)病率為5%，多發(fā)于秋冬，冬春等季節(jié)交替之際，沒(méi)有明顯地域性，在人群中分布范圍極為廣泛，男女老幼皆可患病［3］。近年來(lái)，由于粉塵、刺激性氣體、煙霧、干燥等不良環(huán)境頻繁出現(xiàn)，人群飲食習(xí)慣的改變等，咽炎的發(fā)病呈不斷增加的趨勢(shì)。

西醫(yī)治療咽炎常用抗生素，但極易產(chǎn)生耐藥性［4］。咽炎的治療，中醫(yī)相對(duì)西醫(yī)更有優(yōu)勢(shì)，中草藥具有一定的抗感染作用，能夠減少抗生素的使用［5-6］。

中醫(yī)將急性咽炎歸為“喉痹”，證候類(lèi)型分為風(fēng)寒、風(fēng)熱、脾胃實(shí)熱三種證型，其中風(fēng)熱證為臨床常見(jiàn)和多發(fā)的病癥，風(fēng)熱和風(fēng)寒患者所占比例約為8∶2［7］。急性咽炎風(fēng)熱外侵型表現(xiàn)為咽痛而口微渴，發(fā)熱，咽部輕度紅腫，微惡寒，或有咳嗽，苔薄白微黃，舌質(zhì)略紅，脈浮數(shù)，辨證要點(diǎn)為病初起，咽干灼熱、疼痛，異物感，吞咽不順，并見(jiàn)風(fēng)熱表證為特點(diǎn)，治法以疏風(fēng)清熱、消腫利咽為主［8-9］。

為了評(píng)價(jià)玉葉金花清熱片治療急性咽炎風(fēng)熱證的有效性和安全性，本研究以玉葉金花清熱片為研究對(duì)象，進(jìn)行隨機(jī)平行組對(duì)照設(shè)計(jì)、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以期為該制劑的后續(xù)研發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2002年12 月—2003年8月，以江蘇省中醫(yī)院為臨床研究負(fù)責(zé)單位的4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，江蘇省中醫(yī)院（原南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）、中國(guó)中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，對(duì)廣西純正堂制藥有限公司中藥第六類(lèi)新藥玉葉金花清熱片治療急性咽炎風(fēng)熱證進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2001ZL229號(hào)批文）。

本試驗(yàn)擬采用區(qū)組隨機(jī)、對(duì)照、雙盲法、多中心臨床研究的方法，按Ⅲ期臨床試驗(yàn)原則，將448例急性咽炎風(fēng)熱證患者按照3∶1分為觀(guān)察組與對(duì)照組，每一試驗(yàn)中心分配112例，觀(guān)察組84例，對(duì)照組28例，考慮不超過(guò)10%的退出率，其中，觀(guān)察組326例，男119例、女207例；18≤年齡≤30歲114例，31≤年齡≤50歲157例，51≤年齡≤60歲44例，61≤年齡≤65歲11例，平均年齡為（37.64±12.44）歲。對(duì)照組108例，男38例、女70例；18≤年齡≤30歲39例，31≤年齡≤50歲46例，51≤年齡≤60歲16例，61≤年齡≤65歲7例，平均年齡為（37.51±13.21）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性咽炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《耳鼻咽喉科學(xué)》（第五版）［10］。疾病起病急，有受涼、疲勞、煙酒過(guò)度、物理和化學(xué)等誘因的刺激。主證為咽痛、咽部干燥、灼熱、或吞咽時(shí)疼痛。次證為食欲不振，發(fā)熱，畏寒，四肢酸痛。體征主要包括（1）咽部黏膜充血，顏色為鮮紅狀；（2）咽后壁淋巴濾泡，咽側(cè)索紅腫，或咽黏膜有黃白色分泌物散狀分布；（3）懸宛垂、軟腭充血水腫；（4）頜下淋巴結(jié)腫大或有壓痛；（5）咽部分泌物檢查可有致病菌或陰性。診斷時(shí)有急性發(fā)作史，全部癥狀或部分癥狀，必須有主證，兼有體征（1）（2）（3）中任何1條或1條以上。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 急性咽炎中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》［11］。主證為吞咽時(shí)有疼痛感，咽痛，水腫，咽干灼熱，咽部稍紅或鮮紅，懸雍垂紅腫。次證為發(fā)熱，咽后壁濾泡增生，微惡寒，可見(jiàn)舌邊尖紅，苔薄白，脈浮數(shù)。

1.3 受試者選擇、排除與退出標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上訴急性咽炎中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，18歲≤年齡≤65歲，性別不限，急性起病，發(fā)病時(shí)間在48 h內(nèi)。志愿受試，簽署知情同意書(shū)，臨床觀(guān)察過(guò)程應(yīng)符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的相關(guān)規(guī)定。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）急性咽炎患者在發(fā)病后已使用其他中、西醫(yī)藥品；（2）患者體溫＞38 ℃，有肺炎，支氣管化膿性扁桃體炎等癥狀；（3）其他疾病引起的咽部癥狀或炎癥，如流感、白血病、麻疹、急性頸動(dòng)脈炎、猩紅熱粒細(xì)胞缺乏癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥等；（4）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)異常，血尿素氮指標(biāo)＞正常值上限20%，血肌酐指標(biāo)＞正常值上限20%，ALT指標(biāo)＞正常值上限20%，有心律失常癥狀；（5）哺乳期、妊娠期的患者；（6）在精神或法律層面上認(rèn)定為殘疾的患者；（7）具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，有酒精、藥物濫用病史，工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)或其他特殊情況易造成失訪(fǎng)的患者；（8）對(duì)試驗(yàn)藥物中的成分過(guò)敏者；（9）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.3.3 退出標(biāo)準(zhǔn) （1） 在試驗(yàn)過(guò)程中受試者出現(xiàn)高熱，病情惡化，臨床醫(yī)師判斷應(yīng)該停止試驗(yàn)；（2）在試驗(yàn)過(guò)程中受試者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況判斷應(yīng)該停止試驗(yàn)；（3） 因其他原因或因素不愿意繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的受試者，提出退出申請(qǐng)。

1.3.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 符合條件的受試者由于某些原因，未完成臨床方案中的觀(guān)察周期，統(tǒng)計(jì)時(shí)按照脫落病例計(jì)算；未滿(mǎn)1個(gè)治療用藥周期，病情痊愈而自行停止服用藥物的受試者，不能作為脫落病例計(jì)算。

1.4 治療方法

觀(guān)察組藥物玉葉金花清熱片，購(gòu)于廣西純正堂制藥有限公司，服用方法：口服，每次3片，每日3次。對(duì)照組藥物選用萬(wàn)通炎康片，購(gòu)于廣西萬(wàn)通制藥有限公司，服用方法：口服，每次2片，重癥患者每次3片，每日3次。兩組治療周期與療程：5 d為1個(gè)療程，臨床試驗(yàn)觀(guān)察時(shí)間為1個(gè)療程。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］，綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)包括臨床痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效。見(jiàn)表1。

表1 臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.2 安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)中安全性和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表2。

表2 安全性和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.3 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效判定，以咽痛，咽干灼熱，咽黏膜懸雍垂紅腫為主癥，發(fā)熱，咽后壁淋巴濾泡，咽側(cè)索紅腫，微惡風(fēng)為次癥，中醫(yī)證候分級(jí)量化。見(jiàn)表3-4。

表3 急性咽炎風(fēng)熱證主癥體征量化評(píng)分

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)差異分析，定性資料比較使用Fisher精確概率法，采用卡方，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和CMHχ2檢驗(yàn)，定量資料比較使用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示有顯著性差異，P＜0.01表示有極顯著性差異。

表4 急性咽炎風(fēng)熱證次癥體征量化評(píng)分

2 研究結(jié)果

2.1 入組情況

4家參試單位共入選受試者447例，觀(guān)察組335例、對(duì)照組112例。447例受試者進(jìn)入全分析集（FAS）分析總體；434例受試者進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）分析總體；448例受試者進(jìn)入安全數(shù)據(jù)集（SS）分析總體。

2.2 兩組臨床療效比較

觀(guān)察組顯效145例、有效66例、無(wú)效10例、痊愈114例，疾病痊愈率為34.03%、總有效率為77.31%，對(duì)照組顯效46例、有效37例、無(wú)效7例、痊愈22例，痊愈率為19.64%、總有效率為60.71%。結(jié)果分析顯示，觀(guān)察組的痊愈率和總有效率都比對(duì)照組高，兩組痊愈率和總有效率差異比較均具有顯著性差異（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效比較 例（%）

主癥癥狀體征分析

觀(guān)察組與對(duì)照組的主癥癥狀體征分析結(jié)果。見(jiàn)表6。對(duì)照組咽痛，咽干灼熱，咽黏膜、懸雍垂紅腫消失率，觀(guān)察組高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 主癥癥狀體征分析 例（%）

2.3 安全性分析

實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)的變化情況和兩組安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。見(jiàn)表7-8。本次臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)均為1級(jí)，兩組之間安全性無(wú)顯著性差異（P＞0.05），未見(jiàn)心、肝、腎損害。研究期間，試驗(yàn)組發(fā)生1例輕度不良事件，表現(xiàn)為WBC下降，GRA下降，LYM上升，經(jīng)研究者判斷為不良反應(yīng)，停用研究藥物后恢復(fù)正常。

表7 實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)觀(guān)察結(jié)果 例

表8 兩組安全性評(píng)價(jià)報(bào)告

3 討論

玉葉金花作為廣西傳統(tǒng)壯藥，資源十分豐富，具有觀(guān)賞、藥用和食用等多種價(jià)值?！顿F州民間草藥》和《全國(guó)中草藥匯編》記載其功效為清熱疏風(fēng)，涼血解毒?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，玉葉金花具有抑菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛等多方面的藥理活性［13-14］。玉葉金花可用于治療感冒、中暑發(fā)熱、咳嗽、咽喉腫痛等，民間常用其莖葉熬制防暑、解暑的涼茶。

玉葉金花清熱片由玉葉金花、倒扣草等壯藥，穿心蓮、梔子、玄參、人工牛黃等中草藥組成。玉葉金花具有清熱解毒、消腫利咽之效，為君藥；穿心蓮能清心肺二經(jīng)熱毒，用于治療溫?zé)峄鸲舅轮屎砟[痛；梔子，味苦性寒，藥性清降，主治三焦火邪，又善于清透疏解郁熱，護(hù)肝腎涼血，共為臣藥；玄參滋陰降火；牛黃性味苦涼，為清熱解毒之良藥，故常用干咽喉腫痛。倒扣草佐助君藥清熱解表之功，玄參、人工牛黃佐助君、臣諸藥，清熱解毒，利咽消腫之效，玄參又有養(yǎng)陰潤(rùn)燥之功，以防熱盛傷陰之弊，故共為佐藥。本方配伍，君一，臣二，佐三，組方嚴(yán)謹(jǐn)，藥少力專(zhuān)，故對(duì)風(fēng)熱犯肺所致之急性咽炎能收到較好的療效。

玉葉金花清熱片精選廣西特色壯藥玉葉金花、倒扣草，療效獨(dú)特，研究結(jié)果顯示其對(duì)于急性咽炎風(fēng)熱證總有效率高，對(duì)急性咽炎的癥狀，如咽痛，咽干灼熱，咽黏膜懸壅垂紅腫，咽后壁淋巴濾泡等均有明顯的改善作用，試驗(yàn)中未見(jiàn)心肝腎損害，用藥安全。