抗米勒管激素、血管內(nèi)皮生長因子水平對子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠結(jié)局的影響*

邵雨萍，吳方，周春，張俊，段麗君

[武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院（華中科技大學(xué)協(xié)和江南醫(yī)院）婦科，湖北武漢 430200]

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期婦女多發(fā)的一種慢性炎癥性疾病，育齡期女性發(fā)病率在10%～15%[1]。40%～50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者伴有不孕癥[2]，不孕癥患者中子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病率可高達(dá)61%[3]。腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥是臨床常用方案，占婦科手術(shù)的30%以上[4]，但術(shù)后仍有部分患者無法獲得滿意的妊娠結(jié)局。目前臨床缺乏早期有效預(yù)測子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后妊娠結(jié)局的客觀評價指標(biāo)，雖可依據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥生育力指數(shù)（EFI）預(yù)測患者的妊娠情況[5]，但是其有主觀性。如何客觀、高效、安全地預(yù)測子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后的妊娠結(jié)局，盡早開展對癥治療，對獲得滿意妊娠結(jié)局的意義重大。

研究[6]顯示，血清抗米勒管激素（anti-müllerian hormone, AMH）可反映卵巢的儲備功能，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者的AMH 水平與其術(shù)后妊娠結(jié)局關(guān)系密切。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）參與子宮內(nèi)膜修復(fù)、促血管形成、趨化內(nèi)皮細(xì)胞，在胎盤形成、植入過程中發(fā)揮重要作用[7]。基于前人研究，筆者推測子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)前AMH、VEGF 水平與術(shù)后妊娠結(jié)局相關(guān)，但目前國內(nèi)少有相關(guān)報道，國內(nèi)多側(cè)重報道子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后指標(biāo)及治療藥物對妊娠結(jié)局的影響[8-9]。鑒于此，本研究選取子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)治療的患者，通過前瞻性研究探討上述問題，為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2019年7月武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院（華中科技大學(xué)協(xié)和江南醫(yī)院）收治的137 例子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②育齡期女性；③性生活正常、未避孕且至少1年未孕；④有生育需求；⑤至少一側(cè)輸卵管暢通；⑥同意行腹腔鏡手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高危妊娠因素、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰等；②合并免疫缺陷、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、全身感染性疾病；③伴有藥物濫用史、吸毒史等不良嗜好；④重要臟器功能障礙；⑤有生殖器官器質(zhì)性病變、盆腔手術(shù)史；⑥子宮異常出血、子宮肌瘤、卵巢腫瘤、輸卵管性及不明原因不孕者；⑦近3 個月內(nèi)采用避孕藥、降糖及糖皮質(zhì)激素類藥物治療；⑧有精神性疾病；⑨配偶伴有性功能異常、精液不合格等生殖系統(tǒng)疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差者；②自然失訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)所有患者均由從業(yè)10年以上的醫(yī)師進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)治療。患者取仰臥位，全身麻醉，在臍上緣做1.0 cm 橫行（或縱行）切口，建立氣腹，用直徑1.0 cm Trocar穿刺入腹腔，腹腔鏡探查，于麥克伯尼點、反麥克伯尼點分別做0.5 cm 穿刺孔，于臍部偏左側(cè)做1.0 cm 穿刺孔，探查病灶及周圍組織黏連情況。患者均行囊腫剝除，用可吸收線縫合，其他部位＜1.0 cm 的病灶實施電凝術(shù)，剝除其他部位＞1.0 cm的病灶。術(shù)后均給予常規(guī)抗感染治療，并服用醋酸亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090299，規(guī)格：3.75 mg），皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，1 次/4 周，連續(xù)6 個月。

1.2.2 觀察指標(biāo)所有患者術(shù)前的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、妊娠次數(shù)、不孕年限、不孕類型、囊腫側(cè)別、囊腫類型、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血紅蛋白、雌二醇、促黃體生成素、促卵泡生成激素、睪酮、血清抗精子蛋白17 抗體（antisperm protein 17 antibody,sp17Ab）、抗頂體蛋白酶抗體（anti-acrosin antibody,AcrAb）、糖類抗原125 水平，美國生育協(xié)會修正分期法（r-AFS）分期[10]、囊腫直徑，術(shù)后促性腺激素釋放激素激動劑治療情況。

1.2.3 AMH、VEGF水平檢測所有患者術(shù)前抽取靜脈血3 mL，3 500 r/min 離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清VEGF、AMH 水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒購自美國BD 公司。

1.2.4 隨訪及分組自術(shù)后開始，以電話、門診復(fù)查方式隨訪2年。根據(jù)患者術(shù)后2年的自然妊娠結(jié)局分組，將自然妊娠患者記為自然妊娠成功組，否則記為自然妊娠失敗組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗；繪制ROC 曲線；影響因素的分析采用多因素逐步Logistic回歸分析模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后妊娠結(jié)局

隨訪結(jié)束，137 例患者中有14 例失訪。123 例患者中自然妊娠成功患者55 例（44.72%）（自然妊娠成功組），剩余68 例（55.28%）自然妊娠失敗（自然妊娠失敗組）。

2.2 兩組臨床資料的比較

自然妊娠成功組和自然妊娠失敗組的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、妊娠次數(shù)、不孕年限、不孕類型、囊腫側(cè)別、囊腫類型、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血紅蛋白、雌二醇、促黃體生成素、促卵泡生成激素、睪酮、r-AFS 分期、囊腫直徑、術(shù)后促性腺激素釋放激素激動劑治療構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；自然妊娠成功組和自然妊娠失敗組的sp17Ab、AcrAb、糖類抗原125、AMH、VEGF 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），自然妊娠成功組的sp17Ab、AcrAb、糖類抗原125、VEGF 低于自然妊娠失敗組，自然妊娠成功組的AMH 高于自然妊娠失敗組。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.3 影響子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

以子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后的妊娠結(jié)局（自然妊娠成功=0，自然妊娠失敗=1）為因變量，sp17Ab、AcrAb、AMH、VEGF、糖類抗原125 水平（賦值均為原始數(shù)值）為自變量，進(jìn)行多因素逐步Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果：sp17Ab[=3.662（95% CI：1.507，8.900）]、AMH[=4.059（95% CI：1.670，9.865）]、VEGF[=3.688（95% CI：1.517，8.962）]是子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠結(jié)局的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠結(jié)局的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)前AMH、VEGF及兩者聯(lián)合對術(shù)后妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

ROC 曲線顯示，AMH、VEGF 及兩者聯(lián)合預(yù)測子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠的敏感性分別為72.73% （95% CI：0.588，0.835）、78.18%（95%CI：0.646，0.878）、72.73%（95%CI：0.588，0.835），特異性分別為70.59% （95% CI：0.581，0.807）、80.88%（95% CI：0.692，0.890）、89.71%（95% CI：0.794，0.954），AUC 分別為0.750（95% CI：0.652，0.849）、0.763 （95% CI：0.665，0.861）、0.889（95%CI：0.826，0.952）。見表3與圖1。

圖1 子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)前AMH、VEGF及兩者聯(lián)合預(yù)測術(shù)后妊娠結(jié)局的ROC曲線

表3 子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)前AMH、VEGF及兩者聯(lián)合預(yù)測術(shù)后妊娠結(jié)局的相關(guān)參數(shù)

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥不僅給育齡婦女帶來疼痛，還可降低女性生育能力[11]。妊娠成功主要與卵巢儲備功能、胚胎著床發(fā)育等關(guān)系密切[12]，腹腔鏡手術(shù)可恢復(fù)患者解剖位置、改善卵巢排卵功能，但是術(shù)后仍有部分患者無法獲取滿意妊娠結(jié)局。

本研究123 例患者中自然妊娠成功患者55 例，剩余68 例自然妊娠失敗，提示子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后自然妊娠失敗風(fēng)險較高。邱春萍等[13]研究顯示126 例子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥患者腹腔鏡手術(shù)后2年內(nèi)妊娠65 例，本研究結(jié)果與之接近，再次說明子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后妊娠失敗率較高。多因素逐步Logistic 回歸分析顯示AMH、VEGF、sp17Ab 是子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠結(jié)局的影響因素，提示并驗證子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)前血清AMH、VEGF 水平與術(shù)后妊娠結(jié)局相關(guān)。

卵巢儲備功能是衡量女性生育能力的重要指標(biāo)之一，血清AMH 是目前臨床公認(rèn)反映卵巢儲備功能最準(zhǔn)確、方便的指標(biāo)[14]。AMH 由初級卵泡、次級卵泡、竇前卵泡及直徑約4 mm 的早期竇卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，AMH 可通過阻止卵泡募集因子（如堿性成纖維細(xì)胞生長因子）起到抑制卵泡初始募集、生長的作用。NICOLAUS 等[15]研究指出血清AMH ＜2 ng/mL 的育齡期婦女卵巢儲備功能明顯低于血清AMH≥2 ng/mL 女性。子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)前血清AMH 水平低者初級卵泡、竇前卵泡數(shù)相對較少，腹腔鏡手術(shù)不可避免損傷部分正常卵巢組織，但恢復(fù)正常盆腔解剖結(jié)構(gòu)可能對血清AMH水平低者卵巢儲備功能影響更明顯；術(shù)前血清AMH 水平高表達(dá)者卵巢儲備功能較好，術(shù)后初級卵泡、竇前卵泡、竇卵泡數(shù)保留數(shù)量較多，可有效提供需要的竇卵泡數(shù)，術(shù)后自然妊娠概率更高。

VEGF 通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂使新生血管形成，增強血管通透性，在維持血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞健康、微血管系統(tǒng)方面具有重要價值。VEGF參與胚胎血管發(fā)育、著床及胎盤形成，在蛻膜、子宮內(nèi)膜和滋養(yǎng)層中作為血管生長、重塑和通透性的重要調(diào)節(jié)劑，VEGF 分泌量過高是卵細(xì)胞內(nèi)缺氧、低糖的表現(xiàn)，可造成卵母細(xì)胞質(zhì)量下降、卵母細(xì)胞發(fā)育不良及退化，影響受精率、卵裂率。本研究ROC 曲線結(jié)果顯示，AMH、VEGF 及兩者聯(lián)合預(yù)測子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠的AUC 分別為0.750、0.763、0.889，敏感性分別為72.73%、78.18%、72.73%，特異性分別為70.59%、80.88%、89.71%，提示AMH、VEGF 兩者聯(lián)合可更全面預(yù)測子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠結(jié)局，具有一定臨床參考價值。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)前血清AMH、VEGF 水平與術(shù)后妊娠結(jié)局相關(guān)，兩者聯(lián)合預(yù)測子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡手術(shù)后妊娠結(jié)局效能良好，檢測血清AMH、VEGF 水平方法簡便易得，具有臨床推廣價值。