中藥復方治療兒童注意缺陷多動障礙療效與安全性的Meta分析

★ 張馥玉 李亞平（天津中醫藥大學第一附屬醫院兒科 天津 300000）

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）又稱多動癥，以與同齡兒童發育水平不相稱的注意力不集中、多動/沖動為主要臨床表現，是社會、心理、生物等多種因素導致的疾病［1］。流行病學研究顯示：國際上兒童和青少年ADHD的患病率為 7.2%［2］，國內為6.26%［3］；發病年齡主要集中在4~14歲，以9歲左右最為突出，57%的患兒癥狀可持續到成年［4］。患有多動癥的兒童通常會在課堂上表現出破壞性行為，且學習成績不及格。從長遠來看，更大概率出現反社會行為、藥物濫用以及與行為和學習有關的各種問題［5］。

目前ADHD的治療手段主要有3種：藥物、心理及行為治療［6］。英國國立健康與臨床優化研究所（NICE）指南建議對輕度ADHD的兒童首先嘗試非藥物干預，例如父母培訓/教育干預或對兒童的心理干預；而對中、重度的ADHD患者，推薦藥物作為一線治療［7］。臨床上ADHD的藥物治療以中樞性興奮劑和非中樞性興奮劑為主，中樞興奮藥物如哌甲酯（MPH）在足量規范使用下僅能有效消除45%~50%ADHD患者的癥狀［8］，且易引起藥物濫用［9］。另有研究發現MPH（>1年）的長期使用可導致ADHD患兒精神病性癥狀和抽動的風險增加［10］。非中樞興奮藥物以托莫西汀為主要代表，托莫西汀無成癮風險, 且具有較低的濫用率，但存在頭痛、嗜睡、心動過速、食欲減退等不良反應［11］。

中醫學認為ADHD歸屬于“臟躁”“健忘”“失聰”“瘛瘲”等范疇，其主要病機為陰陽失衡，臟腑功能不全，整體用藥以滋陰潛陽，平肝益腎為法。中藥復方具有多靶點效應，其治療作用溫和且平緩，副作用相對較少。目前大量臨床試驗報告表明中藥復方治療ADHD療效較好，但缺乏循證醫學證據。鄭一泳［12］對中西醫結合治療ADHD進行了Meta分析，但存在文獻檢索時限較久遠、納入研究較高的異質性等不足。本文采用Meta分析的方法，系統評價近10年半中藥復方治療ADHD臨床對照研究的療效、安全性，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻服務系統及PubMed、Cochrane Library、Embase數據庫。中文檢索詞為“注意缺陷多動障礙” “多動” “中藥”“草藥”“隨機”等；英文檢索詞包括Attention Deficit Disorder with Hyperactivity、ADHD、Chinese herbal medicine、randomized controlled trial等，中英文采取主題詞結合自由詞檢索方式。檢索時限為2010年1月1日—2020年4月21日。

1.2 文獻篩選與數據提取

由2名研究員獨立完成文獻篩選及數據提取，然后交叉核對，如有分歧，由雙方討論是否納入或第三方裁定。提取的數據包括：（1）文獻一般信息：標題、第一作者、發表年份；（2）研究特性：觀察組及對照組例數、性別比例、干預措施、療程；（3）結局評價指標。

1.3 納入標準

（1）研究對象：注意缺陷多動障礙兒童，年齡≤18歲。診斷標準參考：《中國精神障礙分類與診斷標準》（CCMD）、《國際疾病分類》（ICD）或《精神障礙診斷與統計手冊》（DSM）。（2）干預措施：觀察組為口服中藥治療（劑型不限），或聯用西藥口服治療；對照組為口服西藥治療，其用藥劑量不限，治療周期≥6周。（3）結局評價指標：臨床總有效率（SNAP-IV減分率/中醫證候減分率）、SNAP-IV評分、不良反應發生率。（4）研究類型：臨床對照研究。

1.4 排除標準

（1）排除不同中藥的療效比較或觀察組聯合針灸、推拿、腦電生物反饋等文獻；（2）排除數據內容重復、實驗數據描述不清或缺失、結局指標不明確者；（3）排除綜述、會議摘要、動物研究等類型的文獻。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價。評價項目包括：（1）隨機序列產生；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結果數據完整性；（5）選擇性報告；（6）其他偏倚。風險級別分：“低”“不清楚”“高”三類。

1.6 統計分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。OR值（odds ratio，OR）表示計數資料比值比、計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）進行統計量合并，二者效應量均使用95%可信區間CI表示。異質性分析采用Q值、I2檢驗，P≥0.1，I2≤50%表示無統計學異質性，采用固定效應模型分析，反之選擇隨機效應模型，并分析異質性來源。繪制漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出文獻1 057篇，初步剔除重復文獻231篇，通過標題、摘要閱讀排除非臨床研究文獻或研究內容、干預措施不吻合文獻762篇，再精讀全文剔除文獻21篇，最后剔除結局指標不一致或療程<6周的文獻26篇，最終納入17篇文獻［8-39］。篩選流程圖見圖1。

圖1 納入文獻的檢索篩選流程圖

2.2 納入研究一般情況

共納入17篇［13-29］文獻，共計1407例注意缺陷多動障礙患兒，其中觀察組797例，對照組610例。基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

共納入17篇文獻，所有文獻均進行了組間基線可比性分析且均表明具有可比性。采用隨機數字表法9篇［13-16,19,22,25-29］，SAS軟件隨機化方法1篇［20］；1篇文獻［15］隨機序列隱藏方法為信封，1篇文獻［20］為藥房控制；僅1篇文獻［20］提及雙盲且設計合理；2篇文獻［28-29］未描述具體脫落例數或退出原因，3篇文獻［15,22,25］明確了具體脫落原因及人數，其余文獻無脫落；1篇文獻［18］研究方法部分和結果報告不一致；7篇文獻［13,15,18,20,25-27］無明顯潛在偏倚。見圖2-3。

圖2 納入文獻方法學質量評估示意圖

圖3 納入文獻方法學質量評估各項占比圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率的Meta分析（1）SNAP-IV減分率：共13項研究［13,15,17-21,24-29］報告了以SNAPIV減分率為評價指標的臨床療效。各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.71），固定效應模型分析顯示中藥復方治療ADHD的臨床療效高于西藥［OR=1.42，95%CI（1.06，1.90），P=0.02］。見圖4。

圖4 臨床總有效率（SNAP-IV減分率）的Meta分析森林圖

亞組分析顯示：①中藥組：共納入11項研究［13,15,17-21,24-25,28-29］，各研究間無異質性（I2=0%，P=0.91），固定效應模型分析顯示兩組差異無統計學意義［OR=1.19，95%CI（0.85，1.68），P=0.32］。②中藥聯用西藥組：共納入4項研究［15,26-28］，各研究間無異質性（I2=0%，P=0.42）固定效應模型分析顯示中藥聯用西藥治療的臨床療效高于單純西藥［OR=2.28，95%CI（1.28，4.06），P=0.005］。

（2）中醫證候減分率：共10項研究［13-14,16,21-23,25,27-29］報告了以中醫證候減分率為評價指標的臨床療效。各研究間無統計學異質性（I2=0%，P=0.54），固定效應模型分析顯示中藥復方可明顯提高ADHD治療的臨床療效［OR=0.14，95%CI（0.09，0.19），P<0.000 01］。見圖5。

圖5 臨床總有效率（中醫證候減分率）的Meta分析森林圖

亞組分析顯示：①中藥組：共納入9項研究［13-14,16,21-23,25,28-29］，各研究間異質性較小（I2=4%，P=0.40），固定效應模型分析顯示中藥組治療注意缺陷多動障礙的臨床療效優于西藥組［OR=0.13，95%CI（0.06，0.19），P<0.000 1］。②中藥聯用西藥組：共納入3項研究［16,27,28］，各研究間無異質性（I2=0%，P=0.91），固定效應模型分析顯示中藥聯用西藥組治療注意缺陷多動障礙的臨床療效優于西藥組［OR=0.19，95%CI（0.09，0.28），P<0.000 1］。

2.4.2 SNAP-IV評分共納入10項研究［17,19-21,24-29］，經異質性檢驗，各研究間存在較大異質性（I2=91%，P<0.000 01），隨機效應模型分析顯示：中藥復方治療ADHD的療效優于單純西藥［SMD=-0.70，95%CI（-1.20，-0.21），P=0.005］。見圖6。

圖6 SNAP-IV量表總積分的Meta分析森林圖

亞組分析：（1）中藥組：共8項研究［17,19-21,24-25,28-29］，研究間存在統計學異質性（I2=92%，P<0.000 01）。進行敏感性分析及亞組分析后，異質性無明顯改變，隨機效應模型分析結果如圖7所示：中藥組與西藥組SNAP-IV評分差異無統計學意義［SMD=-0.56，95%CI（-1.16，-0.04），P=0.07］。（2）中藥聯用西藥組：共3項研究［26-28］，經敏感性分析，剔除1項研究［26］后，異質性減小（I2=0%，P=0.96），剩下2項研究采取固定效應模型分析。結果如圖8所示，中藥聯用西藥組較單純西藥更能明顯促進SNAP-IV評分減低［SMD=-1.46，95%CI（-1.80，-1.12），P<0.000 01］。結合該組內的其他研究，發現楊萌的研究［26］中觀察組在治療的第4周療效最為顯著，干預療程的長短可能是造成異質性的原因。

圖7 SNAP-IV量表總積分中藥組森林圖

圖8 SNAP-IV量表總積分中藥聯用西藥組敏感性分析

2.4.3 不良反應共有5篇文獻［19-20,22,25,28］明確治療后患兒無不良反應，8篇文獻［13-17,23,27,29］對不良反應進行報道，對可提取不良反應例數的7篇研究［15-17,23-24,29］進行 Meta 分析（見圖9），兩亞組內均不具有異質性，固定效應模型分析顯示：（1）中藥組：OR=0.08，95%CI（0.04，0.18），P<0.000 01，表明中藥組不良反應輕于西藥組；（2）中藥聯用西藥組：OR=0.26，95%CI（0.11，0.64），P=0.003，表明中藥聯用西藥組不良反應的發生率少于西藥組。對不能提取例數的1篇文獻［13］進行描述性分析：該文獻提及觀察組副反應主要表現為輕度食欲減退，而對照組表現為學習成績下降、活動減退、體重增加、嗜睡。

圖9 不良反應情況的Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除的方式，根據納入Meta分析的17篇文獻臨床總有效率（SNAP-IV減分率/中醫證候減分率）進行敏感性分析，結果顯示均未發生顯著性改變，提示本項研究結果穩定。

2.6 發表偏倚

根據所納入17篇文獻的臨床總有效率（SNAPIV減分率/中醫證候減分率）為結局指標，繪制漏斗圖進行發表偏倚分析。

（1）臨床總有效率（SNAP-IV減分率）漏斗圖顯示：各研究的效應點均在漏斗內，不呈“典型”倒漏斗狀分布且左右不完全對稱，提示納入的文獻存在一定程度的發表偏倚，大樣本研究集中分布在漏斗圖的中上方較為理想，右下方一小樣本研究離無效線較遠，提示該研究可能存在過分夸大治療效果。見圖10。

圖10 臨床總有效率（SNAP-IV減分率）漏斗圖

（2）臨床總有效率（中醫證候減分率）漏斗圖顯示：除一項研究落在95%可行區間外，其余研究效應點均分布在95%可行區間內，且近似左右對稱，提示發表偏倚相對較小。見圖11。

圖11 臨床總有效率（中醫證候減分率）漏斗圖

3 討論

本Meta分析結果顯示：在臨床總療效（SNAPIV減分率）、ADHD核心癥狀改善方面，中藥治療兒童ADHD的療效與西藥效果相當，中藥聯用西藥治療兒童ADHD的療效更顯著；而在改善中醫證候方面，中藥/中藥聯用西藥治療ADHD的療效均優于西藥；在安全性方面，中藥/中藥聯用西藥治療ADHD的不良反應均較少。敏感性分析顯示本研究結果較穩定可信。

中醫學認為ADHD的發生為腦功能失調所致，與五臟功能異常有關。本病涉及的辨證分型整體上以因虛致實的虛實夾雜證為主［30］，“腎陰不足,肝陽偏旺證”最為多見［31-32］。ADHD病因與遺傳、早產、難產等因素密切相關。ADHD具有高遺傳性，遺傳度約74%［33］，遺傳因素對ADHD的病因貢獻率達70%［34］。中醫認為遺傳、胎產因素為先天因素，主要取決于先天之本--腎。腎藏精，主骨生髓通腦，腦為精明之府，靈機記性均在腦。小兒脾常不足、腎常虛，精神、思維、性格等方面的發育尚未成熟，受遺傳、早產、難產等病理因素的影響，腦功能發育遲緩或缺陷，可出現神思渙散、健忘、學習困難等功能損害。又“心常有余”，水不制火，易出現躁亂不安、沖動、任性等行為；而“肝常有余”，若情緒不能正常宣泄，不能及時調整心態，控制自己的行為，易出現脾氣急躁易怒、沖動任性等異常表現。

ADHD病機本質是臟腑功能不全，陰陽失衡，陽動有余而陰靜不足。腎精為根本，五臟功能皆賴于腎中精氣之滋養，小兒生長發育迅速，陰精相對不足，陰不制陽，陽勝則多動。馬融教授從腎論治，明確指出本病的核心病機是“腎精虧虛，髓海發育遲緩”［35］，確定“益腎填精”的治療原則。倪新強等［36］通過對辨治ADHD的中藥復方進行數據挖掘，發現治療ADHD的中藥多以補益腎陰為主要功效，且熟地黃為其組方配伍的核心中藥。現代基礎研究也證實了中醫藥在防治ADHD方面的作用，熟地黃可能通過增加BDNF/TrkB及NRG-3的表達而促進神經元生長、發育、成熟, 進而控制ADHD的多動、沖動癥狀［37］。

綜上，由于小兒稚陰稚陽之體、腎常虛的生理特點，腎精未充，腎氣未盛，精神、思維、性格等方面的發育尚未成熟，在先后天病理因素的影響下，腎精虧虛，陰陽失調，致其他臟腑功能失調，出現注意力不集中、沖動任性等表現，治療上以補腎為主，兼平肝、養心、理脾、滌痰、清熱等以達治動之效。中醫藥辨證論治本病從注意力缺陷、多動、沖動核心癥狀及口干、遺尿等次癥多方面調護，整體改善患兒癥狀。中藥與西藥聯用，可增強或鞏固西藥治療ADHD的療效，也可減少或減輕西藥導致的不良反應。整體上中醫藥治療注意缺陷多動障礙的療效及安全性值得肯定，不失為臨床的優選。