全球首例豬心移植患者死亡，異種移植邁入新時代

■傅昭儀

2021 年10 月，一位名叫戴維·貝內特的患者來到美國馬里蘭大學醫學中心就醫。當時他已處于心臟病晚期，只能依靠體外膜肺氧合（ECMO）暫時維持生命。由于嚴重的心力衰竭與心律不齊，貝內特沒有辦法進行同種器官移植和植入人工心臟泵。在走投無路的情況下，他選擇了一條未知而又充滿挑戰的路——異種器官移植，他也由此成為了史上第一個接受轉基因豬心臟移植手術的人類。

移植器官的資源困境

器官移植可以說是近代外科學領域最偉大的創新之一。從1954 年成功實現全球第一例腎移植以來，許多臟器衰竭的患者依靠他人捐贈的器官換來了新生，移植也成為很多人延續生命的最后希望。但在當前社會背景下，大多數器官衰竭患者仍只能在病床上等待死亡。制約器官移植最重要的不是技術，而是器官來源。

在全世界范圍內，可供移植的器官（尤其心臟）一直都是稀缺資源。在美國，由于供體器官數量的短缺，每年有超過6000 人還沒有等來合適的器官就抱憾離世。中國也一樣，2018 年衛生系統的數據顯示，我國每年大約有150 萬器官衰竭患者，其中有30 萬患者適合器官移植方式治療，但根據COTRS 系統的數據，2018 年完成捐獻僅6302 例。事實上，很多國家器官捐獻數量已經達到了瓶頸。所以，想要縮短供需數量間的懸殊差距，還要另謀出路。

異種移植的探索

異種移植一直以來都是人類的夢想，歷史上，異種移植甚至比同種移植出現得更早。早在17 世紀，在西歐就有醫生嘗試用羊、兔子腎臟來挽救尿毒癥患者，結果都失敗了。到了20 世紀，新的免疫制劑研發成功并應用于臨床，現代移植學發展突飛猛進。但隨著同種器官移植技術逐漸成熟，臨床手術大量增多，器官短缺的問題又出現了，醫學界不得不開始重新研究異種移植。

1992 年，美國匹斯堡大學做了兩例狒狒的肝臟移植到人體的手術，分別活了70 天和26 天。同年，美國另一家醫院也做了一例豬肝臟移植給人體的手術，但僅維持20 個小時后患者便死亡。臨床上雖然未獲成功，但科學家們始終沒有放棄相關研究工作。

異種移植為什么要用豬心

此次手術用豬心來作為替代品，是科學家們經過深思熟慮后作出的決定。豬作為異種移植的供體有著很多優勢：體型大小和生理特點與人類比較接近，異種動物病風險低，基因工程技術也便于實施，而且豬產仔數量大，成熟期短，可以實現無限量供應的要求。其實，在此之前，豬已經被成功運用于人體醫學，比如豬皮膚移植和豬心臟瓣膜植入。不過移植整個器官要比使用高度處理的動物組織復雜得多。

異種器官移植主要有兩大問題需要解決，即免疫排斥和生物安全。以往異種移植失敗的主要原因就是患者的身體會迅速排斥動物器官。此次使用的是通過基因編輯技術培育出的專供異種移植的“無指定病原體醫用豬”，已盡可能地降低了感染的風險，并抑制排斥反應。研究團隊敲掉了豬的4 個基因，其中3 個基因的表達產物都會引發免疫排斥，還有一個基因負責控制豬和豬體內器官的生長，敲掉后可避免心臟長得太大。另外，他們也為豬心插入了6 個來自人類的基因，以避免豬心臟在人體里發生凝血，降低排斥的風險。

失敗，也是突破

在7 小時的手術之后，一顆經過基因編輯的豬心臟替換了貝內特那顆早已不堪重負的心臟。手術后3 天，患者仍需體外膜肺氧合（ECMO）替代一部分心臟泵血功能，但總體來說情況穩定，移植心臟運轉良好，沒有發生超急性免疫排斥反應。這對于器官移植領域來說，已經是破天荒的一步。

可惜的是，手術僅僅維持了患者2 個月的生命。2022 年3 月9 日，美國馬里蘭大學醫學中心發布聲明，宣布大衛·貝內特死亡，目前死因尚不明確。

雖然，移植的豬心臟只讓貝內特的生命延長了2個月，但醫學界專家們普遍表示，這已經超出了他們的預期。

此次手術的主治醫生，馬里蘭大學醫學中心Griffith 博士提到：“與世界上任何首例移植手術一樣，這次手術帶來了寶貴的見解，有望幫助移植外科醫生改善結果，并可能為未來的患者提供挽救生命的好處。”

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院移植研究所教授陳忠華也認為，這次移植手術已經克服了最核心的排斥反應技術難題，對醫學界來說是一個劃時代的進步，“它是人類探索器官短缺根本性解決方案的一個標志性的里程碑。”陳忠華教授估計，將來各國或將通過批量培養醫用豬，用來生產適合人體的供體心臟。一旦成功，對心臟移植、腎臟移植、肝臟移植都能帶來新的曙光，解決供體短缺的問題。

異種移植雖然前景可期，但也有學者持謹慎態度。中南大學湘雅二醫院心血管外科周新民教授認為，就目前而言，異種移植要想進一步推廣，還需要解決很多問題，除了各方面技術的進步，還有相關倫理和法律的完善。即便有一天異種移植成功了，也并不意味著一勞永逸。“來自異種供體的遺傳物質會在什么時候、以什么方式在宿主體內表達，是否會遺傳給后代，是否會對人類進化造成不良影響，都是要進一步探討的問題。”

當然，異種器官移植或許只是解決問題的可能方向之一。專家表示，異種器官移植之外，用含有活體細胞的“生物墨水”3D 打印人體器官，利用患者自體細胞培養器官等技術也在同步發展，都將為解決器官供求失衡問題作出有益嘗試。

近日，中國科學院和深圳華大生命科學研究院等多家機構的研究者，通過體細胞誘導培養出了類似受精卵發育3 天狀態的人類全能干細胞。這是目前全球在體外培養的“最年輕”的人類細胞，是繼科學家成功誘導出人類多能干細胞后再生醫學領域的又一顛覆性突破。相關研究成果于北京時間3 月22 日凌晨在國際學術期刊《自然》上發表。該成果將助力實現未來人體器官的體外再生，對解決器官短缺、異體和異種移植排斥反應等問題有著重大的意義。