表現為頭痛和視力障礙的抗GQ1b抗體綜合征一例并文獻復習

曾俊玲 廖鋒 許小冰 陳煜森

抗GQ1b 抗體綜合征是累及周圍及中樞神經系統的自身免疫性連續性疾病譜，其典型表現包括：典型Miller Fisher 綜合征（MFS）及不典型MFS（例如急性眼肌麻痹、急性上瞼下垂、急性瞳孔散大、急性口咽性麻痹和急性共濟失調），咽-頸-臂肱肌無力，Bickerstaあ’s 腦干腦炎（BBE）和吉蘭-巴雷綜合征（GBS）的重疊綜合征（MFS-GBS，BBE-GBS）。在過去的幾十年中，越來越多研究者報道了抗GQ1b 抗體綜合征的非典型表現，其臨床表現譜被不斷豐富，如面神經麻痹、味覺障礙等。在本文中，筆者報道1 例出現頭痛和視力障礙罕見非典型表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者，并結合文獻數據進行回顧性總結，分析該類患者的臨床特征，以期加強同行對該病的認識。

對象與方法

一、1 例出現頭痛和視力障礙罕見非典型表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者臨床資料的收集

本院神經內科于2020 年6 月24 日收治1 例出現頭痛和視力障礙罕見非典型表現的抗GQ1b抗體綜合征患者，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療及預后等資料。

二、文獻檢索

分別使用中文檢索詞“視力障礙”“視力損傷”“頭痛”“頭疼”，英文檢索詞“GQ1b”“vision disorders”“visual disorders”“visual disturbance”“headache”“head pain”“cephalalgia”等在PubMed、Web of Science、CNKI 及萬方數據知識服務平臺檢索2021 年2 月前公開發表的病例文獻，收集并分析檢索到的出現頭痛和視力障礙罕見非典型表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者的資料。

結 果

一、1 例出現頭痛和視力障礙罕見非典型表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者病歷資料

1.病史與體格檢查

患者男，71 歲，因頭痛伴進行性視力下降8 d于2020 年6 月24 日入院?；颊? d 前在進食過程中突發全頭部爆炸樣疼痛，雙側眼球尤甚，動則加重，被迫臥床，持續約2 h 后自行緩解，此后癥狀反復發作，過程、情狀似前，無明顯誘因，每日發作數次至十余次不等。于外院治療未見明顯好轉（具體不詳），隨后幾日患者逐漸出現雙眼視力下降，無發熱、嘔吐、眼球充血、突眼、呼吸困難、肢體乏力麻木、吞咽不暢、飲水嗆咳、行走不穩、大小便障礙等?；颊? 周前有輕度腹瀉。個人史、婚育史、家族史無特殊。

入院體格檢查：血壓149/80 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。神志清晰，言語流利。心、肺、腹無異常。雙眼視力減退（左0.2，右0.15），眼壓正常（左眼壓13 mm Hg，右眼壓12 mm Hg），視野范圍正常，眼底檢查視神經乳頭（視盤）邊界清，顏色正常，網膜血管走形正常，黃斑區中心凹反射存在。雙瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏，右眼位置略向內下斜視（右眼內斜約10°），雙眼球各向運動基本正常，其余顱神經檢查未見異常。四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級，深淺感覺無異常，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征（-）。

2.實驗室及輔助檢查

實驗室檢查：血尿糞常規未見異常，GHbA6.2%（較正常參考值升高），空腹葡萄糖4.61 mmol/L，ALT 50.5 U/L（升高），總蛋白54.4 g/L（下降），甘油三酯3.63 mmol/L（升高），HLD-C 0.9 mmol/L（下降），癌胚抗原5.25 μg/L（升高）。

輔助檢查：頭顱MRI 示雙側腦室旁、雙側額顳葉皮層下多發缺血灶（圖1）。眼眶MRI+增強掃描示眼球及眼眶平掃、增強掃描未見異常。神經誘發電位示腦干聽覺誘發電位、體感誘發電位正常；腦皮層視覺誘發電位（VEP）示雙眼各波潛伏期延長，呈異常VEP（分別通過閃光刺激左右眼，記錄枕中央腦皮層VEP）。入院后第5 日腦脊液檢查示外觀無色透明，壓力110 mm HO（1 mm HO = 0.098 kPa）；腦脊液常規與生化檢查示細胞總數5×10/L，總蛋白273.9 mg/L；病原學示優生優育病毒系列（巨細胞病毒抗體、風疹病毒抗體、弓形體抗體）、單純皰疹Ⅰ和Ⅱ型抗體、細菌、真菌、結核桿菌涂片及培養均（-）；抗GQ1b 抗體IgG（+），抗水通道蛋白4（AQP-4）抗體、IgG 寡克隆條帶（-）。結合患者臨床表現、實驗室及輔助檢查，診斷為抗GQ1b 抗體綜合征。

圖1 一例出現頭痛和視力障礙罕見非典型表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者頭顱MRI

3. 治療與預后

該患者接受靜脈注射地塞米松磷酸鈉（10 mg/d）治療5 d 后頭痛癥狀得到明顯改善。經過20 d 的治療后，其視力已基本恢復（左0.9，右0.8），眼球運動恢復正常。電話隨訪至2022 年2 月21 日，患者癥狀無復發。

二、以頭痛或視力障礙為表現的抗GQ1b 抗體綜合征病例的相關文獻檢索結果

收集到以視力障礙為表現的抗GQ1b 抗體綜合征病例共9 例（表1），以頭痛為表現的病例共5例（表2），均經腦脊液或血清神經節甘脂抗體譜檢測確診。

討 論

關于人類顱神經神經節苷脂成分分布的首份報告顯示，視神經（Ⅱ）和參與眼球運動的顱神經（Ⅲ、Ⅳ及Ⅵ）中的GQ1b 抗原百分比較高，為11.6%～13.2%，比其余顱神經高5.2%～8.4%，GQ1b 抗原與抗GQ1b 抗體的結合可導致郎飛結功能障礙，沖動傳導失敗從而發生神經傳導阻滯。這可以解釋抗GQ1b 抗體綜合征患者視力障礙的發病機制。然而，該報告中關于免疫組織化學檢查的研究顯示，抗GQ1b 抗體的定位存在差異，在參與眼球運動的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經中富集，而在視神經中卻不明顯， 但如有血腦屏障損壞，抗GQ1b 抗體會結合于視神經GQ1b 抗原上，則有可能導致視神經發生病變，這可以解釋盡管在視神經上GQ1b 抗原分布豐富卻罕見視神經受損的原 因。 表1 總 結 了9 例 抗GQ1b 抗 體 綜 合 征 患者視神經病變的臨床特點。癥狀學方面，起病前6 例患者曾有腹瀉、呼吸道感染前驅感染病史，8 例患者表現為視力障礙，這與本例患者表現一致，僅1 例視神經病變患者表現為視野缺損和色盲而無視力障礙。實驗室及輔助檢查方面，4 例接受過VEP 檢查的患者均有潛伏期不同程度的延長，但僅1 例患者在頭顱影像學上顯示視神經信號異常。5 例患者腦脊液檢查出現細胞-蛋白分離現象。3 例患者及本例患者在腦脊液檢查中沒有出現細胞-蛋白分離現象，這可能是病情尚未到高峰期，尚未顯示出該變化，本例患者也可能是沒有嚴重的周圍神經根受損，故腦脊液蛋白水平沒有升高。治療及預后方面，6 例患者接受類固醇治療或Ig 沖擊治療后視力恢復，2 例患者不需要干預視力即完全恢復，5 例患者視力恢復先于其他神經系統表現，但有1 例患者在接受2 次類固醇激素、Ig 沖擊治療后視力改善仍不明顯，被認為屬于難治性?？笹Q1b 抗體綜合征患者視神經損害常為單相病程，但也有報道顯示患者出現了第2 次相同的發作，并認為該復發亞型與較高頻率的人類白細胞抗原-DR2 等位基因相關。

表1 以視力障礙為表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者的臨床特點

盡管有一些合理的論據可以解釋抗GQ1b 抗體綜合征患者的頭痛，但其發生機制仍有待研究。一方面，腦脊液蛋白水平升高，導致腦脊液流出阻塞，顱內壓升高時可發生頭痛。另一方面，備受關注的三叉神經-血管疼痛通路的激活也可能在該類患者頭痛發作過程中起作用。既往文獻報道，部分抗GQ1b 抗體綜合征患者還同時存在抗GD3和GD1b 抗體（+），可引起頸神經的感覺神經發生脫髓鞘改變，進而激活三叉神經-血管疼痛通路。本例患者的腦脊液蛋白水平和腦脊液壓力不高，腦脊液自身抗體僅抗GQ1b 抗體（+），有研究者認為GQ1b 除在上述視神經及支配眼球運動的顱神經富集外，還存在于其他顱神經，如三叉神經，三叉神經脫髓鞘介導的損傷激活三叉神經-血管疼痛通路可能是本例患者持續性頭痛的原因。表2總結了5 例以頭痛為表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者的臨床特點。癥狀學方面，起病前3 例患者有前驅感染史，4 例患者的頭痛發生在眼肌麻痹前，僅1 例患者的頭痛與眼肌麻痹同時發生。疼痛的部位、性質、程度多變，部分文獻并未詳細描述頭痛特點。實驗室及輔助檢查方面，5 例患者的頭顱影像學檢查均無異常，腦脊液壓力均正常，僅1例患者出現腦脊液細胞-蛋白分離現象。治療及預后方面，NSAID 止痛效果差，類固醇激素或Ig 能有效緩解4 例患者的頭痛，1 例患者未接受治療頭痛癥狀自行緩解，但其緩解時間較接受類固醇激素或Ig 治療的患者長。

表2 以頭痛為表現的抗GQ1b 抗體綜合征患者臨床特點

綜上所述，既往文獻報道的抗GQ1b 抗體綜合征患者罕見的視力障礙或頭痛常伴隨熟知的典型表現出現，如眼肌麻痹、共濟失調等，而本文報道的1 例抗GQ1b 綜合征患者僅表現為孤立性的頭痛和視力障礙，更為罕見，在臨床工作中極易誤診、漏診。對于此類出現非典型癥狀患者，臨床醫師應早期識別，繼而完善血清或腦脊液抗神經節苷脂抗體檢測，以助早診斷、早治療。