PINK1與肝臟相關(guān)疾病關(guān)系的研究進展

羅麗花 張國

[專家介紹]張國，二級教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，留美博士后，博士生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊津貼專家，現(xiàn)任廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院黨委委員、副院長。中國人體健康促進會門靜脈高壓癥專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)院協(xié)會醫(yī)院標準化管理專業(yè)委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽學(xué)組委員，廣西消化疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任，廣西預(yù)防醫(yī)學(xué)會消化疾病防控專業(yè)委員會主任委員，廣西醫(yī)學(xué)會消化疾病分會副主任委員。科摩羅國家勛章——綠新月騎士勛章獲得者，自治區(qū)組織部高層次人才，廣西優(yōu)秀專家，廣西“新世紀十百千人才工程”第二層次人才，廣西醫(yī)學(xué)高層次人才“139”計劃學(xué)科帶頭人（消化內(nèi)科），《中國臨床新醫(yī)學(xué)》常務(wù)副主編，《Anti-Cancer Drugs》《世界華人消化雜志》編委，《J Hepatology》區(qū)域編委。主要從事各種急慢性肝、膽、胰疾病及胃腸道各種疑難疾病的診治，尤其是病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等疾病的分子發(fā)病機制及其現(xiàn)代治療研究，負責(zé)國家自然科學(xué)基金課題、國家科技重大專項子課題及廣西科技廳攻關(guān)項目等10余項。發(fā)表SCI論著20余篇。

【摘要】 PTEN誘導(dǎo)推定激酶1 （PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）能通過調(diào)控線粒體自噬移除受損或者過剩的線粒體來維持線粒體平衡，減少細胞氧化應(yīng)激損傷。近年研究發(fā)現(xiàn)，PINK1與某些肝臟疾病的病理生理及治療過程關(guān)系密切，作者主要對PINK1及其與肝臟相關(guān)疾病的關(guān)系進行總結(jié)，以便更加深入了解PINK1在肝臟疾病中的作用。

【關(guān)鍵詞】 線粒體自噬;PINK1;肝臟疾病;綜述

中圖分類號：R575?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.001

Research progress on relationship between PINK1 and liver related diseases

LUO Lihua1， ZHANG Guo2▲

（1.Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China; 2. Department of Gastroenterology， Guangxi Academy of

Medical Sciences—The People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， Guangxi， China）

【Abstract】?? PTEN-induced putative kinase 1 （PINK1） can maintain mitochondrial balance and reduce oxidative stress injury by regulating mitochondrial autophagy and removing damaged or excess mitochondria.

Recent studies have found that PINK1 is closely related to the pathophysiology and treatment process of some liver diseases. The author mainly summarizes PINK1 and its relationship with liver related diseases， so as to better understand the role of PINK1 in liver diseases.

【Key words】 mitochondrial autophagy; PINK1; liver disease; review

線粒體主要產(chǎn)生ATP，其含有很多的蛋白酶，能夠降解線粒體內(nèi)折疊錯誤的蛋白質(zhì)，在調(diào)控細胞內(nèi)鈣的穩(wěn)態(tài)、線粒體膜電位、脂肪酸代謝和能量產(chǎn)生等方面具有重要作用。在各種外界因素刺激下，線粒體功能受損可導(dǎo)致細胞死亡。細胞通過“自我吞噬”作用選擇性清除損傷的線粒體來維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這一過程即為線粒體自噬[1]。作為維持線粒體穩(wěn)態(tài)的一種免疫防御機制，線粒體自噬與許多疾病聯(lián)系密切并影響各種疾病的進展及轉(zhuǎn)歸。隨著研究的進一步深入，PTEN誘導(dǎo)推定激酶1（PTEN-induced putative kinase1，PINK1）特別是其介導(dǎo)的線粒體自噬在肝臟疾病中的作用逐漸被揭示，對PINK1的研究將有助于我們更好地了解PINK1參與的各種細胞生理和病理生理過程，筆者主要總結(jié)PINK1及其與肝臟常見相關(guān)疾病之間的關(guān)系。

1 PINK1概述

PINK1是一種重要的蛋白激酶，其能夠持續(xù)監(jiān)測線粒體的狀態(tài)，因此在調(diào)控線粒體功能上較為突出。當(dāng)線粒體膜電位缺失時，PINK1啟動線粒體自噬的起始信號，然后將其下游的Parkin招募到線粒體，促進線粒體外膜蛋白的蛋白酶體降解，從而誘導(dǎo)清除受損的線粒體。在正常的線粒體中，早老素相關(guān)菱形樣蛋白（presenilin associated rhomboid like protein，PARL）能裂解被導(dǎo)入線粒體基質(zhì)的PINK1，并通過N端規(guī)則途徑進行切割和降解;隨后，胞質(zhì)裂解的PINK1片段通過直接與其下游因子Parkin相互作用，抑制Parkin轉(zhuǎn)位。但是，當(dāng)線粒體受到損害時，PINK1大部分位于線粒體外膜上，通過感知線粒體損傷，磷酸化泛素分子和Parkin從而激活Parkin的E3連接酶活性，然后把Parkin從細胞質(zhì)招募至線粒體;進入線粒體后，Parkin增加與可溶性自噬受體結(jié)合的外線粒體膜蛋白的泛素化，進一步招募自噬體進入受損的線粒體來穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境[2]。由此可見，PINK1可存在于細胞質(zhì)和線粒體中，并且它們可能在調(diào)節(jié)Parkin易位和線粒體自噬方面存在差異，即細胞質(zhì)PINK1片段抑制Parkin易位，而線粒體PINK1促進線粒體自噬和Parkin易位。PINK1異常可導(dǎo)致線粒體自噬發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

2 PINK1與肝臟相關(guān)疾病

肝臟細胞內(nèi)線粒體含量豐富從而保證細胞的能量代謝需求。選擇性自噬以錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集物、受損和過量的細胞器、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂滴以及入侵的細菌和病毒為目標，因此，越來越多的證據(jù)表明受損的選擇性自噬特別是線粒體自噬在肝臟穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬途徑與肝臟疾病有著重要聯(lián)系，闡明PINK1與這些疾病的發(fā)病關(guān)系可能為基礎(chǔ)研究及臨床治療涉及線粒體功能障礙的各種肝病提供新的思路。

2.1 PINK1與非酒精性脂肪性肝病

近幾年來，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率有逐漸上升趨勢。NAFLD主要由肝臟脂質(zhì)代謝異常引起，PINK1在NAFLD疾病的病理過程中扮演重要角色，它能夠通過線粒體自噬去選擇性地清除受到損傷的線粒體，減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放，發(fā)揮保護作用;然而隨著疾病的不斷進展，PINK1蛋白表達下降，其介導(dǎo)的線粒體自噬水平跟著降低，炎癥反應(yīng)也逐漸加重。有研究發(fā)現(xiàn)，花青素-3-O-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside，C3G）可以增加PINK1的表達，并促進PINK1介導(dǎo)的線粒體吞噬，進一步改善NAFLD小鼠脂肪變性，改善葡萄糖代謝。當(dāng)敲低PINK1可消除C3G的誘導(dǎo)線粒體自噬作用，從而減弱C3G在肝臟脂肪變性中的作用[3]。此外，線粒體自噬抑制劑——巨噬細胞刺激1 （macrophage stimulation 1，Mst1），可能通過調(diào)節(jié)PINK1/Parkin介導(dǎo)的細胞自噬，減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肝損傷并維持肝細胞活力[4]。同樣，在中草藥中，槲皮素能通過促進PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬，逆轉(zhuǎn)高脂飲食導(dǎo)致的PINK1蛋白水平下降，從而緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟疾病[5]。

2.2 PINK1與肝損傷

急性肝損傷（acuty liver injury，ALI）發(fā)病的分子機制過程也涉及自噬，拜云虎等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在損傷的肝組織中PINK1表達明顯升高，而且隨著肝細胞損傷的緩解其表達水平降低，另外還發(fā)現(xiàn)PINK1/Parkin表達水平與谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）的表達呈正相關(guān)關(guān)系，從而證實了在急性肝損傷時可能通過PINK1調(diào)控的線粒體自噬起到保護作用。雖然營養(yǎng)缺乏是自噬的有力刺激，但在長時間缺血期間，細胞內(nèi)的ATP幾乎完全耗盡阻止了這種依賴能量的分解代謝過程。在長時間缺血后，自噬能力也會受損，這可能不足以消除積聚的功能失調(diào)的線粒體。因此，與ALI相同，當(dāng)出現(xiàn)肝缺血再灌注損傷（liver ischemia reperfusion injury，IR）時，線粒體自噬水平降低，而藥物刺激線粒體自噬則可以改善IR結(jié)果[7]。在藥物所致的肝損傷中，最近有研究[8～9]顯示，乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）可增加Parkin轉(zhuǎn)位，同時增加小鼠肝臟中線粒體蛋白的泛素化和藥物引起的肝損傷;當(dāng)PINK1和Parkin均缺失時，APAP誘導(dǎo)的肝損傷加重，但是，當(dāng)只有Parkin缺失時，PINK1介導(dǎo)的自噬可能仍然存在并對抗APAP誘導(dǎo)的肝毒性。可見，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬在ALI、IR及APAP引起的肝損傷中都起到了保護肝臟的作用。

2.3 PINK1與病毒性肝炎

目前，有關(guān)PINK1與病毒性肝炎之間關(guān)系的研究較少，乙型肝炎病毒（HBV）感染可誘導(dǎo)線粒體碎裂和線粒體吞噬，可能通過抑制HBV感染細胞的死亡作為生存機制。此外，乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染可以增加PINK1、Parkin的表達以及Parkin的線粒體轉(zhuǎn)位，從而觸發(fā)線粒體自噬，當(dāng)沉默PINK1或Parkin時可延緩病毒復(fù)制[10]。進一步研究顯示，甲狀腺激素通過增加PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，保護肝細胞不受乙肝病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein，HBX）誘導(dǎo)的損傷[11]，這一發(fā)現(xiàn)進一步支持了線粒體自噬對HBV誘導(dǎo)的肝臟疾病的有益作用。

2.4 PINK1與肝細胞癌

PINK1在腫瘤細胞中被廣泛研究，PINK1消耗能明顯增加線粒體ROS的產(chǎn)生，而ROS與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。由于線粒體自噬具有雙面性，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬在不同的腫瘤細胞中也扮演著不同的角色。PINK1在肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、胃癌等多種腫瘤中高表達，并且高表達的PINK1還影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展及化療耐藥性[12～17]。目前也有學(xué)者對PINK1與腫瘤免疫調(diào)節(jié)的聯(lián)系進行研究[18]。隨著線粒體自噬及腫瘤免疫治療的興起，PINK1在線粒體自噬、腫瘤相關(guān)免疫中的作用可能成為下一步研究的熱點。有相關(guān)數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，與癌旁組織相比，PINK1蛋白在人肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中的表達水平較低。當(dāng)線粒體受損時，線粒體DNA與ROS被釋放到細胞質(zhì)中，調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)，促進HCC的發(fā)生。當(dāng)線粒體自噬功能受損時，PINK1激活的p53可移位至細胞核，抑制肝癌干細胞自我更新所需的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NANOG的表達，從而導(dǎo)致肝癌干細胞數(shù)量減少[19]。目前，HCC對靶向藥物及細胞毒性藥物的耐藥是治療的一個難題，因此需要尋找新的治療途徑提高HCC對藥物的敏感性。已有研究[7，20～21]顯示，通過調(diào)節(jié)PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬信號通路，可以提高索拉非尼對肝癌細胞的治療效果。在順鉑處理HCC后，PINK1、Parkin表達被上調(diào)，p62表達被下調(diào)，也提示了PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬是肝癌細胞克服順鉑細胞毒性的關(guān)鍵機制。在中草藥研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿和烷胺內(nèi)酯被認為能抑制PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，從而促進HepG2細胞凋亡[22～23]。以上研究說明了PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬在肝癌治療中具有重要的作用。

3 總結(jié)和展望

綜上所述，PINK1可位于線粒體外膜、線粒體內(nèi)膜、細胞質(zhì)等不同的細胞器，并在各個細胞器中發(fā)揮不同的功能。作為一種具有多種功能的線粒體自噬蛋白，PINK1在調(diào)控線粒體自噬、ROS產(chǎn)生、線粒體動力學(xué)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并影響多種肝臟疾病的轉(zhuǎn)歸。探究及闡明PINK1及其介導(dǎo)的線粒體自噬在各種肝臟疾病中作用的潛在機制將為相應(yīng)疾病治療提供一個嶄新視角。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-12-21 修回日期：2022-01-21）

（編輯：梁明佩）