華法林在心房顫動患者中的應用研究

莫雁飛，黃 磊

(南京市中醫院浦口分院/南京市浦口區中醫院:1.心內科;2.藥劑科,江蘇 南京 211800)

心房顫動是最常見的心律失常類型，其發病機制復雜，常引起左心房擴大，易在左心耳處形成血栓，而血栓脫落導致的腦栓塞是其重要的致殘和致死病因[1]。抗凝治療是心房顫動治療的核心環節，但我國心房顫動患者接受有效抗凝的比例仍然較低，且不同醫院抗凝治療率差異較大[2]。對于首診在基層醫院的心房顫動患者，心血管內科、神經內科醫生應給予更高重視。現有的抗凝藥物選擇較多，新型口服抗凝藥物如利伐沙班、阿哌沙班、達比加群等已經開始在臨床中應用，但華法林作為經典的維生素K依耐型抗凝藥有更多的臨床適應證，包括靜脈血栓栓塞性疾病的一級和二級預防、心房顫動血栓栓塞的預防、瓣膜病、人工瓣膜置換術和心腔內血栓形成等[3]，因此該藥仍然是目前臨床中使用最為廣泛的抗凝藥物。華法林通過抑制維生素K及其2，3-環氧化物的相互轉化，使含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在沒有抗凝血生物活性的前體階段，從而產生抗凝作用[4]。由于華法林治療窗較窄，在代謝方面存在基因多態性，可與多種藥物、食物存在相互作用，影響抗凝效果，在臨床療效和不良反應(如出血并發癥)方面個體差異較大。隨著臨床藥學的發展，國內已有大型三甲醫院出現了以臨床藥師主導的抗凝門診，臨床藥師及時開展華法林抗凝評價工作，取得了較好的治療效果[5]。本研究通過回顧性分析，評價了華法林抗凝效果，總結了臨床用藥經驗，為引入臨床藥師進行進一步干預和臨床藥學監護奠定了基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 通過醫院信息系統抽選2019年1月至2020年8月本院心房顫動/陣發性心房顫動且使用華法林治療患者108例。

1.2方法 對患者病歷資料進行閱讀、歸納、整理。收集患者基礎信息，包括基礎疾病、病史、性別、年齡、藥物使用情況，分析患者病情特點與抗凝的關系。采用CHA2DS2-VASC評分系統評價栓塞風險，CHA2DS2-VASC評分均大于2分時提示存在較高栓塞風險；采用HAS-BLED評分系統評價出血風險，HAS-BLED評分大于3分時提示存在較高的出血風險。對華法林用藥劑量、并發癥用藥、國際標準化比率(INR)等進行回顧性調查分析，計算INR達標率，統計華法林相關不良反應發生情況。采用患者出院前最后1次INR測定值作為是否達標的目標值。若INR為2.0～3.0時表示達標，若INR<2.0或>3.0時表示未達標。

2 結 果

2.1患者基本資料分析 患者年齡37～93歲，平均(68.7±11.7)歲，其中行人工瓣膜置換術5例(行二尖瓣置換術3例，行二尖瓣置換術聯合三尖瓣成形術1例，行主動脈瓣置換術1例)，行冠狀動脈(冠脈)內支架植入術5例。患者多合并高血壓病、心立衰竭等，常用的藥物有降壓藥物、利尿劑、β受體阻滯劑等。見表1。

表1 患者基本資料分析(n=108)

2.2患者栓塞、出血風險評分及INR達標情況 108例患者中，108例(100.00%)CHA2DS2-VASC評分大于2分；34例(31.48%)HAS-BLED評分大于3分；78例(72.22%)INR<2.0，8例(7.41%)INR>3.0，22例(20.37%)INR為2.0～3.0。

2.3華法林用藥情況及INR監測頻次 華法林用藥劑量范圍為0.625～5.000 mg，平均日劑量(2.06±0.82)mg。INR波動于0.77～7.90。108例患者中，5例在出院時更換為氯吡格雷，3例停用華法林。達標的22例患者住院期間調整劑量次數為1～3次。華法林劑量調整及INR監測頻次見表2。

表2 華法林劑量調整及INR監測頻次

2.3不良反應發生情況 在院期間共發生出血事件5例(4.63%)，其中嚴重肌肉間血腫1例、皮下瘀斑1例、尿潛血陽性2例、糞潛血陽性1例。除1例尿潛血陽性患者及1例肌肉間血腫患者有明確的INR升高，考慮為華法林誘發；其他3例患者無法證實為華法林誘發。

3 討 論

根據中國藥學會醫院藥學專業委員會及美國安全用藥研究所公布的高警示藥品目錄，華法林屬于高警示藥品，華法林的不當使用會對患者造成嚴重的傷害。我國心房顫動發生率較高，早期的大型流行病學調查顯示，我國一般人群的心房顫動發生率為0.61%，并且隨著年齡的增長，心房顫動發生率呈增加趨勢[9]。在上海市金山區9個社區65歲以上老年人的篩查中發現，心房顫動標化患病率達3.02%[10]。心房顫動患者多伴有其他疾病，如高血壓、心力衰竭、冠心病等[9]。盡管新型口服抗凝藥已經上市多年，但其價格昂貴及適應證范圍較窄。華法林在心房顫動患者的抗凝治療中仍然處于核心地位，特別是對于中低收入患者而言，華法林具有極高的性價比。目前，關于華法林在心房顫動合并瓣膜置換術患者中的應用研究較多，這些研究均肯定了華法林作為一線抗凝藥物的重要作用，并提出了不同情況下華法林的合理劑量范圍及監測、調整方案[11]。臨床可通過監測INR值來確定華法林的抗凝效果，同時可根據INR值來調整其劑量。《華法林抗凝治療的中國專家共識(2013)》推薦的抗凝最佳INR范圍為2.0～3.0，此時能較好預防血栓栓塞且出血風險較低。INR<2.0時，心房顫動合并腦卒中的風險會明顯增加[3]。有研究認為，不合并心房顫動的單純人工機械心臟瓣膜置換術老年患者華法林INR安全范圍為1.8～2.5[6]。部分臨床試驗建議，高齡患者應適度降低抗凝強度，宜采用較低的INR目標值(1.8～2.5)[7-8]。非瓣膜性心房顫動患者華法林INR安全范圍為2.0～3.0，其他適應證患者華法林INR安全范圍為2.0～3.0。本研究納入患者包含了陣發性心房顫動、永久性心房顫動、瓣膜置換合并心房顫動及有多種并發癥的復雜患者，因此確定INR達標范圍為2.0～3.0。

本研究結果顯示，患者INR達標率僅僅為20.37%，遠遠低于文獻[12-13]報道的抗凝達標率。提示心房顫動患者華法林抗凝達標情況不容樂觀，達標率較低，這可能與醫生高估華法林的出血風險而采取低強度抗凝策略有關[14]。服用華法林只是手段，而INR達標才能最終達到抗凝目標。如INR未達標，首次檢測INR后應隔日監測1次，并據INR結果及時調整華法林劑量。本研究中，患者INR檢測頻次不足，可能與接受抗凝治療的老年患者治療依從性差、配合程度較低相關。本研究中，5例患者在出院時更換為氯吡格雷治療，主要與不能定期隨訪、出血風險增加有關；3例患者出院時由于年齡大于85歲，不能接受規范復診監測INR，故停用華法林且未使用抗血小板藥物。本研究結果顯示，INR波動于0.77～7.90，其中INR最高為7.90。該例INR最高患者經過小劑量維生素K1(3 mg)肌內注射并停用1次華法林處理后，INR恢復至目標范圍。本研究中，1例患者發生了左下肢肌肉間血腫，回顧其診療過程，與該患者有約1年未進行INR監測密切相關。因此，詳細而充分評估抗凝治療獲益及出血風險，可提高患者依從性及治療安全性和有效性，特別是對于高齡、出血風險高患者。

提高華法林的抗凝效果，并且將出血風險降到最低，是臨床工作一直面臨的挑戰。臨床藥師的作用是為患者及臨床醫生提供臨床用藥咨詢及用藥監護，本院心血管內科暫無專職臨床藥師，這也可能是華法林抗凝達標率較低的因素之一。國外有研究證實，專科臨床藥師參與抗凝藥物全程管理，可顯著改善患者治療依從性及華法林抗凝治療質量，并且臨床醫生參與長期隨訪可獲得更好的INR達標率[15-18]。在大型三甲醫院，開設藥學抗凝門診，為患者提供專業的藥學服務已不鮮見。有研究證實了臨床藥師參與抗凝服務管理的益處[5,18-19]。因此，很有必要在抗凝管理過程中引入臨床藥師，并增強臨床醫生、護理人員及患者對華法林及INR監測重要性的認識，積極鼓勵臨床藥師開展藥學監護、用藥教育及隨訪，這對于改善及提高華法林抗凝效果具有重要的臨床意義[20]。

綜上所述，本院心血管內科在華法林臨床應用中存在不足，主要表現在起始用量不足、INR達標率低、劑量調整及INR監測不規范等。作為心血管內科臨床醫生，在使用華法林抗凝治療過程中應及時評價其臨床應用效果及發現存在的問題。參照大型三甲醫院經驗，可以引入心血管專科臨床藥師參與華法林抗凝治療的全程管理，成立多學科診療協作組，還可以開設專門的抗凝藥學門診。臨床藥師指導患者用藥及監測患者的抗凝效果，可以將隨訪中將發現的用藥問題及時反應給臨床醫生，從而規范華法林的臨床應用。對于臨床藥師而言，應充分發揮其專業優勢，積極參與優化華法林治療方案，開展臨床藥學監護，努力提高醫患雙方對華法林的認知。未來，臨床藥師可在患者接受華法林治療前進行VKORC1、CYP2C9、CYP4F2基因多態性檢測[21]，了解華法林代謝情況，與臨床醫生一起制訂有效、安全的華法林治療方案。