高原低氧環(huán)境對人體的影響及藥物干預研究進展*

孔曉婷 綜述，汪元汲，沈國雙，楊 惠△ 審校

(1.青海大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學部，青海 西寧 810016；2.青海大學附屬醫(yī)院，青海 西寧 810016)

伴隨國家西部大開發(fā)戰(zhàn)略的實施，民航建設及高原旅游業(yè)逐步興起，大量低海拔地區(qū)人員進入高原，這在一定程度上導致高原缺氧疾病發(fā)生率及病死率的增高。高海拔能迫使人體動脈血氧分壓和血氧飽和度降低，導致組織缺氧并影響機體的正常生理功能[1]。當發(fā)生急性高原缺氧時，輕者表現為高原反應，重者會誘發(fā)高原肺水腫(HAPE)和高原腦水腫(HACE)；而慢性高原缺氧會引起紅細胞增多癥和心血管疾病等[1]。針對不同類型高原缺氧疾病，治療方法有本質性差異。因此，本文就不同類型高原低氧疾病及對應治療藥物進行簡要綜述，以期為不同類型高原缺氧疾病的治療提供參考。

1 高原缺氧疾病的分類

機體在數小時或數天內對低氣壓及低氧環(huán)境產生不適，出現代償功能失調時則表現為急性高原缺氧疾病。急性高原缺氧疾病又分為良性急性高原病和惡性急性高原病[2]。良性急性高原病指急性高原反應，表現為頭疼、頭暈、氣短、惡心、嘔吐、發(fā)紺等癥狀。惡性急性高原病則主要指急性HAPE和急性HACE。HAPE是由于低氧刺激外周化學感受器而反射性興奮呼吸中樞，使呼吸加深、加快，導致肺泡通氣量增加、氧自由基及炎性介質等破壞肺泡血氣屏障，以及紅細胞和血漿蛋白漏出至間質或肺泡[3]。HACE是由于缺氧使腦細胞氧化磷酸化水平降低，抑制鈉鉀ATP酶活性，導致細胞內水鈉潴留、血管內皮細胞分泌的炎癥介質和細胞因子增加，以及微血管通透性增高，從而引起水腫。

慢性高原缺氧疾病主要包括高原紅細胞增多癥和心血管疾病。造成以上疾病的主要原因：一是長期缺氧會導致垂體-腎上腺髓質軸的激素水平異常、兒茶酚胺大量分泌，以及外周血管收縮且阻力增加，繼發(fā)或加重原有的肺動脈高壓[4]。同時，腎臟促紅細胞生成素分泌增多，導致紅細胞過度增生，進而加重微循環(huán)障礙，影響全身組織器官。二是機體嚴重缺氧會導致自由基清除不及時，引起活性氧大量堆積而激發(fā)氧化應激反應。心肌組織產生能量不足，可引起心肌組織異常收縮，以及大量的細胞凋亡和組織壞死。

2 高原缺氧疾病的治療

治療高原缺氧疾病的主要措施是提高吸入氣中的氧分壓，單純吸氧或單純升高環(huán)境中的氣壓可以提高氧分壓。目前，針對高原缺氧疾病的最主要手段是高壓氧治療(在高氣壓環(huán)境中吸氧氣)。高壓氧治療能夠及時有效地提高肺泡氧分壓，使腦組織的有氧代謝增加；同時，血管收縮效應可減輕腦水腫對毛細血管的壓迫，降低顱內壓，從而可盡快改善患者一系列缺氧癥狀，促進患者蘇醒。此外，高壓氧治療還可使肺水腫消失，改善肺通氣功能，從而糾正心肌及其它重要器官的缺氧狀態(tài)，防止因肺水腫而導致的死亡。盡管高壓氧治療能產生一定的治療效果，但有部分患者仍表現不適癥狀，因此針對此類患者需進一步開展有針對性的藥物治療。高原缺氧性疾病的防治藥物見表1。

表1 高原缺氧性疾病的防治藥物

續(xù)表1 高原缺氧性疾病的防治藥物

2.1呼吸系統(tǒng)防治藥物

2.1.1鈣通道阻滯劑 硝苯地平作為鈣通道阻滯劑，是目前治療HAPE最常用的藥物之一,其作用機制主要為:硝苯地平能選擇性阻斷鈣通道，抑制跨膜Ca2+內流，干擾Ca2+利用，從而擴張肺血管和支氣管平滑肌，降低肺動脈高壓，減少滲出，有效改善HAPE[5]。通常口服硝苯地平緩釋制劑30 mg/12 h能降低肺動脈壓，但其可能引起全身性不良反應如低血壓[6]。既往有過HAPE者應額外考慮預防性口服硝苯地平緩釋劑30 mg(2次/天)或他達拉非10 mg(2次/天)。

2.1.2磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑也是目前治療HAPE最常用的藥物之一。西地那非和他達拉非是5型磷酸二酯酶的選擇性抑制劑。西地那非治療HAPE的效果優(yōu)于硝苯地平，其作用靶點在肺部，可選擇性地擴張肺部而非全身的血管，在降低肺動脈壓的同時可減少低血壓的發(fā)生風險，并可加速由缺氧介導的內皮細胞滲漏的恢復[7]。通常可用西地那非(50 mg/12 h，口服)或他達拉非(10 mg/12 h，口服)代替硝苯地平。對于HAPE患者，利尿劑(如呋塞米)是禁用的，其對患者沒有療效且許多患者服用后會出現循環(huán)容量下降[8]。HAPE患者心臟功能是正常的，使用地高辛和乙酰膽堿酯酶抑制劑降低后負荷是無效的。如果及時轉運至低海拔地區(qū)，HAPE患者通常在24～48 h內會得到緩解，但轉運至低海拔時應避免用力，警惕HAPE再次復發(fā)。

2.2中樞神經系統(tǒng)防治藥物

2.2.1紅景天提取物 紅景天是傳統(tǒng)藏藥，是目前應用最為廣泛的高原病預防藥物，其主要成分紅景天苷能通過缺氧誘導因子-1α/mi-croRNA210/信號傳導通路，調節(jié)細胞凋亡和線粒體能量代謝，減輕低壓缺氧誘導的缺氧性腦損傷[9]。此外，紅景天苷還通過調節(jié)永久性大腦中動脈閉塞后的磷脂酰肌醇-3激-酶/蛋白激酶B/核因子E2相關因子2/核因子-κB信號傳導途徑來減少神經炎癥和神經損傷，發(fā)揮神經保護作用[10-12]。紅景天有膠囊、口服液、飲片等多種服用方式，價格便宜，購買方便，初入高原人群在進入高原前10～30 d，可根據所購買紅景天產品使用說明進行服用，對預防高原病有顯著效果。

2.2.2乙酰唑胺 乙酰唑胺防治急性HAPE及HACE效果顯著，是美國食物藥品監(jiān)督管理局批準的防治急性高原病的唯一藥物[13]。乙酰唑胺作用于腎小管的上皮細胞，通過抑制碳酸酐酶活性，使HCO3-重吸收減少，產生利尿作用，同時刺激呼吸道，增加動脈氧分壓，并減少腦脊液的生成，促進血腦屏障的離子轉運。除此之外，乙酰唑胺通過鈣激活鉀通道的激活，促進血管舒張，增加血流，改善HACE癥狀。口服乙酰唑胺(125～250 mg/12 h)或使用緩釋膠囊(500 mg,每天1次)可降低高原病的發(fā)生率。有研究顯示，急進高海拔地區(qū)人員口服62.5 mg/12 h劑量的乙酰唑胺可預防高原病，通常在前一晚服用可抑制碳酸酐酶，增加通氣，而且睡前口服乙酰唑胺125 mg可減少周期性呼吸次數，抑制血氧大幅下降[7]。截至目前，乙酰唑胺是預防急性高原病相對安全有效且經濟實惠的藥物，其藥物不良反應通常表現為情緒緊張和多尿。由于乙酰唑胺屬磺胺類藥物，因此在使用該藥前要詢問患者既往過敏病史，對于磺胺類或類磺胺結構藥物過敏者禁用[14]。

2.2.3地塞米松 地塞米松為人工合成類固醇激素，主要用于防治中度至重度進行性高原病或HACE。目前，關于地塞米松抗高原病的作用機制尚未完全闡明，其可能與抑制前列腺素合成和釋放，改善血腦屏障通透性，減輕細胞水腫，抑制炎性細胞聚集和吞噬作用，合成并釋放炎癥介質，抑制腦脊液的分泌等有關[15]。對于HACE和嚴重急性高原病患者，地塞米松首劑使用劑量為8 mg，隨后調整為4 mg/6 h可能有助于恢復。地塞米松應該口服，但如果情況不允許，可以通過肌內注射或靜脈滴注，有需要可加用乙酰唑胺250 mg(2次/天)。根據疾病的嚴重程度，HACE可能需要數小時到數周才能完全治愈。此外，地塞米松(2 mg/6 h或4 mg/12 h)可作為乙酰唑胺的替代品[16]。

2.3心血管系統(tǒng)疾病的治療藥物

2.3.1利尿劑 治療急性高原反應與高原心臟病過程中最常用的利尿劑是呋塞米。該藥作用于腎小管髓袢后壁段抑制NaCl的重吸收，促進尿鈉排泄，消除水鈉潴留，造成循環(huán)血量減少，間接地使患者肺動脈壓、回心血量及右心室舒張末期壓力下降，從而改善心功能和運動耐量[17]。呋塞米可用于急性高原病和高原心臟病的治療，但不推薦用于預防，其推薦起始劑量為20～40 mg，每天1次，后可根據需要調整用量，但每天最大劑量通常不超過120～160 mg，過量可能會導致電解質的大量丟失及交叉過敏反應，對磺胺類藥和噻嗪類利尿藥過敏者禁用[18]。

2.3.2硝普鈉 硝普鈉作為治療心血管疾病的常見藥物可用于高原病的治療，其機制是刺激血管內皮細胞釋放NO，增加細胞內環(huán)磷酸鳥苷水平，擴張血管，抑制血小板聚集，增強心室順應性，促進心肌供氧，提高心臟射血能力[19]。治療高原缺氧引起的心力衰竭時，硝普鈉的起始劑量為0.3 μg/(kg·min)，可逐漸增加直到實現期望的血流動力學目標，但通常不超過5 μg/(kg·min)。低血壓、藥物反跳現象及耐藥性形成是硝普鈉常見的不良反應，使用時最好通過微量泵注入，以確保精確的給藥速度和劑量。為了避免血壓過低，給藥劑量同樣應從小劑量開始，在使用時密切監(jiān)測患者血壓可防止并及時發(fā)現低血壓的發(fā)生。肺功能不全者慎用，其可能會加重低氧血癥。長期服用硝普鈉會損傷肝、腎功能[20]。

2.3.3多巴酚丁胺 多巴酚丁胺是一種新型的腎上腺素藥物，起效快，效果確切，目前已廣泛應用于高原心臟病患者。多巴酚丁胺可顯著刺激心臟β1腎上腺受體，從而促進Ca2+進入心臟細胞膜，使搏出量增加；同時可降低外周血管阻力、肺毛細血管楔壓和心室充盈壓，促進房室結傳導，增加冠狀動脈血流量，改善心功能[21]。多巴酚丁胺初始劑量為2.5～5.0 μg/(kg·min)，而后每增加2.5 μg/(kg·min)，直至獲得所需療效。多巴酚丁胺常與硝普鈉聯合應用治療高原心臟病，其對改善心功能及保護腎臟具有積極作用[21]。

3 展 望

目前，治療高原缺氧性疾病的本質是通過降低肺動脈高壓，抑制炎性反應，減輕水腫來改善患者癥狀，臨床上常用鈣通道阻滯劑、內皮素受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、利尿劑等藥物。雖然西藥已在臨床上被廣泛應用，但其不良反應及禁忌證較多。中藥具有不良反應少、治療手段和方法靈活等特點，因此，中西藥聯合應用將有望成為未來預防和治療高原急慢性疾病的有效手段。