奧沙利鉑致周圍神經病變風險預測模型的構建及應用

魏小清,林捷如,葉 芳,蔡姍芳,吳清清,程烽琴,楊 蕓,王 堯

(福建醫科大學附屬協和醫院腫瘤內科,福建 福州 350001)

結直腸癌發生率及病死率在惡性腫瘤中分別位居第4位和第3位[1]。奧沙利鉑是鉑類衍生化療藥物，其聯合5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(FOLFOX方案)或卡培他濱(XELOX方案)是晚期轉移性結直腸癌患者標準治療方案，也是中晚期結直腸癌術后輔助方案之一[2-3]。奧沙利鉑致周圍神經病變(OIPN)是常見、難治的不良反應，分為急性OIPN和慢性OIPN。急性OIPN典型表現為奧沙利鉑靜脈滴注后幾分鐘至數小時出現四肢遠端、口腔和咽喉部感覺異常、疼痛，通常伴有肌肉痙攣、吞咽困難，寒冷刺激下會加重不良反應[4]。慢性OIPN表現為雙側遠端肢體以“襪子和手套”樣分布出現對稱性感覺異常、疼痛、麻木、本體感覺改變、振動知覺喪失、共濟失調和功能障礙，通常下肢比上肢更為嚴重，會導致患者日?；顒幽芰妥岳砟芰ο陆?、跌倒風險增加[5]。即使停止化療后，大約三分之二的患者神經病變癥狀可能會持續1年或更長時間[6]。急性OIPN為一過性、可逆性反應，通常在48～72 h內消失，很少造成化療劑量減少或中止。慢性OIPN持續時間長，且對患者生活質量產生嚴重負面影響。DAULT等[7]對57例接受奧沙利鉑治療的患者進行長期隨訪，高達70%患者在術后22個月仍有神經病變癥狀。國內外關于OIPN危險因素的研究較少見，本研究評估了OIPN獨立危險因素并構建了風險預測模型,旨在為臨床制定早期干預措施提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月至2020年8月本院結直腸癌患者265例，將其分為OIPN組(181例)和非OIPN組(84例)。選取2020年10月至2021年3月結直腸癌患者64例作為驗證組。納入標準：(1)病理明確為結直腸癌；(2)化療方案為FOLFOX方案或XELOX方案；(3)完成化療計劃；(4)資料完整，隨訪可靠；(5)預計生存時間大于或等于6個月。排除標準：(1)新輔助化療；(2)嚴重心、肝、肺等病變；(3)既往使用紫杉醇、長春新堿等藥物引起神經病變。

1.2方法 收集OIPN組、非OIPN組患者性別、文化程度、婚姻狀況、高血壓史、飲酒史，以及腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤切除史、腫瘤分期等資料并進行單因素分析，將單因素分析中有顯著差異的變量納入logistic回歸分析模型確定OIPN的獨立預測因子并構建風險預測模型。應用風險預測模型對驗證組患者進行預測。世界衛生組織制定的OIPN分級標準：0級為無異常；1級為感覺異常，深腱反射減弱；2級為感覺異常嚴重，輕度無力；3級為無法耐受的感覺異常，運動明顯減弱；4級為癱瘓[8]。

2 結 果

2.1OIPN組、非OIPN組一般資料與臨床病理特征比較 OIPN組、非OIPN組在性別、文化程度、婚姻狀況、高血壓史、飲酒史、血紅蛋白水平、清蛋白水平、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤切除史、腫瘤分期、合用靶向藥物方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。OIPN組、非OIPN組在年齡、糖尿病史、吸煙史、體重指數、奧沙利鉑累積使用量方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 OIPN組、非OIPN組一般資料與臨床病理特征比較

續表1 OIPN組、非OIPN組一般資料與臨床病理特征比較

2.2OIPN影響因素分析及風險預測模型構建 多因素logistic回歸分析模型中自變量賦值見表2。年齡、糖尿病史、吸煙史、體重指數、奧沙利鉑累積使用量是OIPN的獨立危險因素(P<0.05)。建立的風險預測模型為：Z=0.033×年齡+1.140×糖尿病史+0.691×體重指數+0.711×吸煙史+0.919×奧沙利鉑累積使用量—2.004。見表3。

表2 自變量賦值

表3 多因素logistic回歸分析

2.3風險預測模型擬合優度檢驗及預測效果分析 風險預測模型擬合優度良好(χ2=5.808，P=0.669)。風險預測模型預測OIPN的ROC曲線下面積為0.749(95%CI：0.688～0.810)，最大Youden指數為0.279，靈敏度和特異度分別為77.4%和64.6%。見圖1。

圖1 ROC曲線

2.4風險預測模型的驗證效果 根據風險預測模型對驗證組(OIPN 41例，非OIPN 23例)進行評估，結果顯示：OIPN 37例(假陽性6例)，非OIPN 27例(假陰性10例)。風險預測模型預測OIPN的靈敏度和特異度分別為75.6%(31/41)和73.9%(17/23)。

3 討 論

奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，通過產生水化衍生物以DNA為靶點，其中鉑原子與DNA形成交叉聯結，抑制DNA復制和轉錄，是治療結直腸癌、胃癌等多種惡性腫瘤的主要化療藥物[9]。然而，奧沙利鉑會積蓄在背根神經節，導致神經元細胞體線粒體受損、氧化應激、炎癥，從而使細胞結構、分子功能受損及代謝紊亂，甚至凋亡；同時會激活小膠質細胞、星形膠質細胞和肥大細胞，改變離子通道的活性和表達，造成神經毒性、過度興奮[10]。篩選高風險人群，消除可控的高危因素，及時采取個性化、前瞻性的干預措施對防治OIPN具有重要意義。本研究中，風險預測模型預測OIPN的ROC曲線下面積為0.749，提示該模型預測效果較好。在驗證組中，風險預測模型預測OIPN的靈敏度和特異度分別為75.6%和73.9%，提示該模型實際預測效果良好。該風險預測模型擬合優度良好，表明預測結果和實際情況一致性較高。臨床醫護工作者可根據該模型較準確判斷患者出現OIPN的風險。

本研究結果顯示，年齡是OIPN的獨立危險因素。隨著年齡的增長，身體功能逐漸衰退，免疫力下降，患者容易受外界刺激的影響。BULLS等[11]發現，老年患者出現OIPN的概率明顯高于年輕患者，糖尿病患者發生OIPN是非糖尿病患者的3.127倍。糖尿病會導致包括神經系統在內的多個系統受損，超過50%的糖尿病患者出現了周圍神經病變，糖尿病也是神經病變的最常見原因[12]。奧沙利鉑會加重糖尿病患者周圍神經病變程度，因此，化療期間需要動態監測患者血糖水平并使其保持正常范圍。本研究結果顯示，奧沙利鉑累積使用量是OIPN的重要危險因素。OIPN屬于劑量-限制性病變，其癥狀隨著累積劑量的增加而加重。YOSHINO等[13]對1 313例Ⅲ期結腸癌患者進行開放性、多中心的3期隨機臨床試驗，將分別接受3個月和6個月化療方案的患者進行對比發現，2組無進展生存期無顯著差異。然而，接受3個月化療患者的神經病變發生率明顯低于6個月患者。因此，對于術后低復發風險患者采用3個月的化療療程可能是最合適的。本研究結果顯示，肥胖是OIPN的危險因素。一方面，肥胖患者體表面積大，單次使用奧沙利鉑的劑量多，同時肥胖常合并糖尿病等并發癥；另一方面，肥胖患者活動能力下降，運動量減少。運動已被證實可有效減輕化療期間神經病變程度[14]。本研究結果顯示，有吸煙史患者比無吸煙史患者更容易出現OIPN。煙草中的尼古丁是神經毒素，可侵害人體神經系統[15]，因此化療期間戒煙具有重要意義。

慢性OIPN可造成長期嚴重不良影響，目前并未有明確的藥物可預防和治療OIPN。美國臨床腫瘤學會推薦度洛西汀可治療OIPN，但藥物的不良反應(口干、頭暈等)限制了該藥物的使用[16]。OIPN的護理管理尤為重要，具體包括：(1)入院時告知患者化療的療效、相關不良反應及防護措施。(2)化療期間注意保暖，溫水洗漱，避免肢體接觸低溫物品，必要時佩戴手套。根據自身體能進行適當運動，穿防滑鞋襪，避免跌倒，尤其是老年人。(3)盡可能選擇中心靜脈導管輸注奧沙利鉑。(4)鼓勵多攝入新鮮蔬菜、水果，避免食用辛辣等刺激性食物。KIM等[17]研究發現,超過一半的結直腸癌患者在停藥后1年仍有OIPN。本研究只探討了治療3個月后的神經病變程度，未進一步追蹤隨訪，而且樣本量較少，為單中心研究，因此研究結果可能會出現選擇性偏差。

綜上所述，OIPN與年齡、糖尿病史、吸煙史、體重指數、奧沙利鉑累積使用量有關。本研究所建立的OIPN風險預測模型具有良好的風險預測能力，可為臨床篩選OIPN高?；颊咛峁﹨⒖?。