持久性隆起性紅斑伴再生障礙性貧血一例并文獻復習

陳文杰 孫勇虎 劉永霞 劉 紅 張福仁

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男，12歲。因“發現血象異常5年余，軀干及四肢皮疹1個月余”就診，曾于外院診斷為再生障礙性貧血,予環孢素治療后有效，好轉出院。皮膚科查體：雙肘伸側可見形狀不規則膚色隆起性斑塊(圖1a)，臀部及雙膝伸側、雙大腿屈側見散在大小不等圓形或類圓形膚色斑塊，邊緣較中央隆起，無紅腫破潰，質中，皮溫不高，無觸痛(圖1b)。

皮膚組織病理(圖2)：(右肘部)表皮角化過度，棘層輕度增厚，真皮內部分血管壁纖維蛋白樣變性，血管周圍較多中性粒細胞、少許淋巴細胞浸潤。實驗室檢查：血常規：血紅蛋白75 g/L, 紅細胞計數2.23×1012/L，白細胞計數3.09×109/L，中性粒細胞計數1.08×109/L，血小板計數86×109/L，CRP 2.02 mg/L。貧血相關檢測：可溶性轉鐵蛋白受體0.67 mg/L，鐵蛋白408.6 ng/mL，結合珠蛋白2.10 g/L，轉鐵蛋白1.62 g/L。骨髓穿刺(骨髓細胞形態學檢查報告)：M：骨髓增生活躍，粒∶紅為0.58∶1。粒系增生減低，形態大致正常。紅系增生極度活躍，中晚幼紅細胞比例均明顯增高，形態大致正常。淋巴系增生明顯減低，其中幼稚淋巴細胞約占0.5%，淋巴細胞比例明顯減低，發現30個巨核細胞，血小板散在。免疫分型：紅細胞CD55、 CD59表達未見異常，白細胞CD55、CD59表達強度輕度下降。Coombs’試驗、生化、抗核抗體譜、凝血系列等均正常。

診斷：1、持久性隆起性紅斑；2、再生障礙性貧血。

治療：口服甲潑尼龍片12 mg，每日1次，治療后1個月，皮損變平，部分消退，可見色素沉著(圖3)。

1.2 文獻回顧 以“持久性隆起性紅斑”與“erythema elevatum diutinum”為關鍵詞，在知網和Pubmed搜索2000年至2022年1月持久性隆起性紅斑的病例報道，篩選了國內33篇，國外96篇文獻。

2 結果

2.1 基本信息 共137例患者，男72例，占52.6%，女65例，占47.4%；年齡最小5歲，最大85歲，平均50.71歲。

2.2 皮損臨床特征 該病好發部位為肢端與關節伸側，主要發病部位為手部82例，占59.9%；肘部63例，占46.0%；足部52例，占38.0%；膝部44例，占32.1%；下肢泛發35例，占25.5%；臀部27例，占19.7%；上肢泛發17例，占12.4%；另有少量病例于頭、頸、軀干等部位發病。對合并或不合并系統性疾病的EED患者，發現兩者之間在發病部位、皮疹的泛發程度、自覺癥狀等方面無明顯差異。

2.3 合并疾病 137例患者中單純表現為EED的患者83例，占60.6%，合并有其他疾病的54例，占39.4%，其中感染性疾病18例，占13.1%；血液系統疾病18例，占13.1%；自身免疫性疾病17例，占12.4%；血液系統腫瘤7例，占5.1%；其他系統腫瘤3例，占2.2%。見表1。

圖1 1a：肘部可見形狀不規則膚色隆起性斑塊；1b：臀部見散在大小不等圓形或類圓形膚色斑塊，邊緣較中央隆起

圖2 表皮角化過度，棘層輕度增厚，真皮內部分血管壁纖維蛋白樣變性，血管周圍較多中性粒細胞、少許淋巴細胞浸潤(HE，2a：×40；2b：×400) 圖3 治療1個月后，皮損變平，部分消退，可見色素沉著

3 討論

持久性隆起性紅斑(EED)是一種罕見的皮膚白細胞破碎性血管炎，常表現為紫紅色或紅棕色的丘疹、斑塊或結節，由Hutchinson[1]于1888年首次報道。EED的病因尚不明確，但被認為與感染、血液病或自身免疫性疾病的循環免疫復合物在血管壁沉積有關，從而導致炎癥級聯反應，使血管壁受損[2]。因此，EED除皮膚表現外，常常報道合并多種疾病，既往報道包括HIV感染、肝炎病毒感染、鏈球菌感染、克羅恩病、類風濕性關節炎、血液系統疾病和腫瘤等。

為了探討EED和系統性疾病的關聯，我們進行了系統的文獻回顧，發現39.4%的EED患者合并其他系統性疾病，其中副蛋白血癥的合并率最高。對合并或不合并系統性疾病的EED臨床特征進行了統計學分析，發現兩者之間在發病部位、皮疹的泛發程度、自覺癥狀等方面無明顯差異。

我們重點關注了EED合并血液系統腫瘤的情況，在診斷為非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、B細胞淋巴瘤的患者中[3-5]，EED的皮損都先于腫瘤出現，并且在早期大多被檢測出有單克隆丙種球蛋白。非霍奇金淋巴瘤、B細胞淋巴瘤與另一例肺淋巴上皮瘤樣癌的患者，其EED的皮損與腫瘤的治療相平行，皮損隨著相對應的腫瘤治療(放療、化療等)而消退。EED對全身抗腫瘤治療有反應，而對局部治療沒有反應，也表明EED是副腫瘤綜合征的一種表現，對潛在疾病的成功治療可能利于EED癥狀的消除[6]。另外，有12例(8.8%)EED患者合并有副蛋白血癥，其中IgA副蛋白血癥有9例。該指標提示有可能發展為多發性骨髓瘤[7]，值得臨床醫生關注。而在多發性骨髓瘤的患者中，EED皮膚征象的出現往往預示著可能轉化為白血病、 “原始細胞危象”等相關的不良預后[4]。因此，臨床上需要及時監測這類患者的血液學變化，免疫固定電泳也可以用于副蛋白血癥的初步診斷。

表1 137例患者合并疾病情況

本文報道的EED患者，合并有再生障礙性貧血，在國內外系首例合并報道。目前對于EED的發病機制，多認為是免疫復合物沉積在真皮血管壁，從而導致白細胞破碎性血管炎。既往曾有文獻報道10例EED患者中均出現了中性粒細胞IgA ANCA陽性，提示EED的皮膚血管炎可能與IgA ANCA激活中性粒細胞有關[8,9]，即使血清IgA正常，也會出現IgA ANCA陽性的結果[10]。因此，可以認為IgA ANCA與EED密切相關。在再生障礙性貧血患者中，也有報道一例患者合并有ANCA相關性血管炎[11]，免疫復合物在血管壁的沉積會導致發病。因此，我們推測再生障礙性貧血與后續EED發生存在共同的機制，但由于數據有限，尚需要有更多的證據支持。鑒于EED與血液系統疾病的強關聯性，以及EED在血液疾病的基礎上出現往往預示著不良的預后，并且常規治療常無效或容易反復，對于此類患者應該告知其相關風險，及時關注系統疾病受累情況，警惕其進一步進展為血液系統腫瘤。