羅沙司他治療血液透析腎性貧血患者有效性和安全性的Meta分析

周 任，陳亞婷，張 永

(湖北醫藥學院附屬太和醫院 腎內科，湖北 十堰 442000)

慢性腎臟疾病是一個日益嚴重的公共衛生問題，全球患病率為8%～16%[1]，2010年我國慢性腎臟疾病總患病率為10.8%(10.2%～11.3%)，達1.195億人，其中1%的患者會發展至終末期腎病[2]，需要接受血液凈化治療，嚴重影響其身體健康和生活質量。貧血是血液透析患者常見且嚴重的并發癥之一，根據臨床指南腎性貧血的治療主要包括重組人促紅細胞生成素或其類似物以及鐵補充劑[3]。但治療貧血時超生理劑量的促紅細胞生成素可增加心血管事件發生率、導致促紅細胞生成素抵抗等，從而使治療效果不理想[4]。羅沙司他(Roxadustat，FG-4592)是一種具有口服活性的缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors, HIF)脯氨酸羥化酶抑制劑，其可以穩定HIF-α亞基，并通過模擬體內缺氧狀態防止其降解，從而導致HIF轉錄活性增加；后者的增加可導致編碼蛋白質的靶基因的功能激活，如促紅細胞生成素、促紅細胞生成素受體以及促進鐵吸收和運輸的蛋白質，促進了紅細胞的形成和成熟[5]。目前，國內外多項臨床試驗表明羅沙司他可有效治療腎性貧血，且效果與促紅細胞生成素相當，在某些方面甚至優于促紅細胞生成素[6-11]。本研究收集已發表的隨機對照試驗進行Meta分析，比較羅沙司他和促紅細胞生成素在治療血液透析患者腎性貧血的有效性及安全性，旨在為臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 數據庫及檢索詞選擇：計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普及萬方數據庫。檢索時間從建立數據庫起至2021年2月。中文檢索詞包括：(“羅沙司他”或“FG-4592”或“低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑”)與“貧血”，英文檢索詞包括：(“Roxadustat” or “FG-4592” or “hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor”) and “Anemia”。中英文文獻的檢索均采用主題詞及自由詞相結合的方式進行。以PubMed為例，其檢索策方式如下：#1 Roxadustat or FG-4592 or hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，#2 Anemia，#3 #1 and #2 。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究設計為隨機對照試驗。(2)納入對象：①研究對象為18～80周歲，②慢性腎臟病5期已行維持性血液透析患者(已透析時間≥1個月)，并診斷腎性貧血，③干預組使用羅沙司他，對照組使用促紅細胞生成素治療，均有一定的隨訪時間，比較不同治療方式對患者相關結局指標的影響，④結局指標包括血紅蛋白、轉鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、總鐵結合力、鐵調素、不良事件。

1.2.2排除標準 ①其他原因導致的貧血患者，如缺鐵性貧血、血液疾病相關性貧血、慢性病性貧血等；②使用羅沙司他作為干預，但對照組為安慰劑或無對照組的研究；③非血液透析治療的慢性腎臟病5期腎性貧血患者；④診斷標準不明確的研究，⑤重復發表的文獻、會議論文、綜述等，⑥只有摘要而無全文的文獻。

1.3文獻資料提取和質量評價 由2名評價員獨立按步驟進行文獻篩選，提取試驗數據并交叉核對，提取資料內容包括：①基本信息，如研究題目、發表年份、研究地點、第一作者及納入對象基線特征，②偏倚風險評價的重要指標，③結局指標，包括血紅蛋白、轉鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、總鐵結合力、鐵調素及不良事件。由2名研究者依據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法對納入的文獻進行評估，并交叉核對結果，如有分歧，通過雙方討論解決或由第三者協助判斷。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.4版軟件進行定量綜合分析。二分類變量用比值比(odds ratio，OR)，連續性變量采用均數差值(mean difference，MD)作為效應指標，區間采用95%可信區間(confidence interval，CI)。通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性，若P>0.1，I2<50%則認為多個同類研究具有同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，進一步分析異質性來源，若不存在明顯臨床異質性，選擇隨機效應模型。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 計算機檢索初步篩選文獻1 206篇，查重去除重復文獻604篇，經閱讀文題和摘要，剔除會議、綜述及研究內容不符合的文獻571篇，進一步查找和閱讀全文，排除其中無對照組、納入標準及納入結局指標不相符文獻28篇，最終納入3篇[9-11]隨機對照試驗研究。檢索數據庫及檢索文獻數量具體如下：知網35篇，萬方77篇，維普43篇，中國生物醫學文獻47篇，PubMed 271篇，Web of Science 307篇，Cochrane Library 157篇，Embase 269篇，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的一般情況與質量分析 納入研究中2項為Ⅱ期臨床試驗，1項為Ⅲ期臨床試驗。共納入患者540例，羅沙司他組332例，促紅細胞生成素組208例。納入的3項研究中均采用隨機分配，其中1項[9]具體描述了隨機分配方法；2項[10-11]未采用盲法，1項[9]為雙盲。3項研究均報告失訪和退出情況，所有文獻結果數據完整，無選擇性報告和其他偏倚來源。見表1，圖2。

表1 納入研究的一般情況

圖2 納入文獻的風險偏倚評價

2.3研究結果分析

2.3.1對血紅蛋白的影響 納入的3篇研究均提及了羅沙司他和促紅細胞生成素對血紅蛋白的影響，各研究之間存在統計學異質性(I2=74%，P=0.002)，采用隨機效應模型進行Meta分析，羅沙司他組達標率高于促紅細胞生成素組，差異有統計學意義(OR=2.82，95%CI1.06～7.48，P=0.04)。對血液透析患者血紅蛋白增長水平的變化，各項研究間無統計學異質性(I2=34%，P=0.43)，采用固定效應模型進行Meta分析，兩組差異無統計學意義(MD=-0.13，95%CI-0.46～0.20，P=0.43)，見圖3～4。

2.3.2對轉鐵蛋白飽和度的影響 在涉及轉鐵蛋白飽和度的研究中，各項研究結果間無統計學異質性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示兩組轉鐵蛋白變化比較差異無統計學意義(MD=2.21，95%CI-0.05～4.47，P=0.06)，見圖5。

圖3 兩組血紅蛋白反應比較

圖4 兩組血紅蛋白水平變化比較

圖5 兩組轉鐵蛋白飽和度變化比較

2.3.3對總鐵結合力的影響 在涉及總鐵結合力的研究中，各項研究結果間存在統計學異質性(I2=93%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，羅沙司他組總鐵結合力水平高于促紅細胞生成素組，差異有統計學意義(MD=35.07，95%CI12.45～57.70，P=0.002)，見圖6。

圖6 兩組總鐵結合力變化比較

2.3.4對鐵調素的影響 在涉及鐵調素的研究中，各項研究結果間存在統計學異質性(I2=60%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，兩組鐵調素的下降水平差異無統計學意義(MD=-9.99，95%CI-40.91～20.94，P=0.53)，見圖7。

圖7 兩組鐵調素變化比較

2.3.5不良事件比較 納入的3項研究中均報道了不良事件發生的情況，各項研究結果間無統計學異質性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示羅沙司他組不良事件發生率顯著高于促紅細胞生成素組(OR=1.98，95%CI1.30～3.04，P=0.002)。針對胃腸道不良事件發生的情況，各項研究結果間無統計學異質性(I2=42%，P=0.18)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示兩組在胃腸道不良事件上比較差異無統計學意義(OR=1.51，95%CI0.91～2.49，P=0.11)。針對心血管不良事件發生的情況，各項研究結果間無統計學異質性(I2=0%，P=0.57)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示兩組心血管不良事件的比較差異無統計學意義(OR=0.83，95%CI0.32～2.10，P=0.70)。見圖8～10。

圖8 兩組不良事件比較

圖9 兩組胃腸道不良事件比較

圖10 兩組血心血管不良事件比較

3 討 論

羅沙司他是第二代脯氨酰羥化酶抑制劑，可以通過模擬脯氨酰羥化酶的底物抑制脯氨酰羥化酶，能短暫、可逆地穩定HIF水平，使機體在不缺氧的情況下轉錄相關基因，降低鐵調素水平，提高內源性促紅細胞生成素水平，增加鐵吸收及促進紅細胞成熟，從而達到糾正貧血的目的，是首個用于治療腎性貧血的口服小分子脯氨酰羥化酶抑制劑[12]。與促紅細胞生成素相比，羅沙司他刺激內源性促紅細胞生成素生成，避免外源性促紅細胞生成素的使用，減少了外源性促紅細胞生成素劑量相關的并發癥[13]；同時具有更加便捷的使用及存儲方式，國內外已有多個臨床試驗證實其對腎性貧血及鐵代謝相關指標具有改善作用[6，8-11]。但其有效性和安全性備受關注，本研究旨在比較血液透析患者中羅沙司他對比促紅細胞生成素治療腎性貧血的有效性及安全性，為臨床用藥提供依據。

本研究納入的3項隨機對照試驗共540例血液透析慢性腎臟病患者，采用Meta分析法比較羅沙司他與促紅細胞生成素治療貧血的效果及安全。結果顯示在患者血紅蛋白水平增加方面，羅沙司他與促紅細胞生成素組差異無統計學意義；在貧血對藥物的反應方面，羅沙司優于促紅細胞生成素；在鐵代謝方面，羅沙司他組總鐵結合力高于促紅細胞生成素組，在鐵調素、轉鐵蛋白飽和度方面差異無統計學意義，這與多項臨床試驗中發現的羅沙司他可顯著降低鐵調素水平不相符[6，10]，有待進一步大樣本對照研究。Meta分析顯示羅沙司他組不良事件的發生率高于促紅細胞生成素，這與之前文獻報道相一致[14]；但在胃腸道不良事件和心血管不良事件方面，二者差異無統計學意義。值得注意的是，諸多與紅細胞生成無關的基因均受到HIF的調節，其活性可能會受到脯氨酰羥化酶抑制劑的影響，從而導致某些潛在的不良反應，比如對腫瘤的可能影響，因為在缺氧環境中激活HIF可能有助于現有腫瘤的存活和生長[12]。有文獻報道羅沙司他組高鉀血癥的發生率明顯高于促紅細胞生成素組[6]，因此，對于有高鉀血癥傾向的患者，應謹慎使用羅沙司他治療腎性貧血。羅沙司他可與慢性腎臟病患者常用的多種藥物發生相互作用，如磷結合劑、口服鐵、丙磺舒、他汀類藥物和吉非羅齊等，尤其與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時會增加羅沙司他血漿暴露量，有導致血紅蛋白水平上升過快的潛在風險。因此，在使用羅沙司他時，需特別注意羅沙司他的藥物相互作用，通過定期監測血紅蛋白水平及相應調整劑量減少安全風險。目前的臨床數據仍十分有限，需長期大樣本的試驗進一步驗證。

本研究也存在不足之處：①納入文獻為公開發表了的文獻，并未納入灰色文獻及會議報告等相關研究結果，文獻數較少，總樣本量偏少，且均是由行業贊助的藥物臨床試驗，可能會存在發表偏倚。②納入的隨機對照試驗研究中，僅一篇文獻[10]采取雙盲，這可能因為干預措施的原因而不易做到盲法，Provenzano等[10]和Chen等[11]研究提及隨機，但并未具體交代隨機化具體實施方法及隨機分配方案的隱藏。③在一篇文獻中存在3個試驗組共用一組對照組，導致分析時在一定程度上擴大了對照組的樣本量。盡管存在上述局限，但在文獻篩選、數據提取、統計分析等方面已盡量減少偏倚產生。

綜上所述，本研究通過對國內外關于羅沙司他與促紅細胞生成素在治療血液透析患者腎性貧血的隨機對照試驗進行Meta分析，結果顯示羅沙司他可顯著提高透析患者血紅蛋白的達標率，同時促進鐵的有效利用，改善鐵代謝。但羅沙司他治療組的總不良事件發生率略高于對照組，但在關注度較高的心血管安全方面兩者差異無統計學意義，因納入樣本量過小，未來還需大樣本、多中心、長期隨訪的研究對療效及不良事件進行評估。