孟魯司特聯合布地奈德治療分泌性中耳炎的臨床效果

章 程

湖南航天醫院耳鼻喉科，湖南長沙 410205

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是一種以鼓室積液和聽力下降為主要特征的中耳非化膿性炎癥[1]，其在耳科中是較為常見的一種疾病。OME也稱非滲出性、化膿性、漿液性中耳炎，若不及時治療，可導致中耳硬化，或繼發粘連性病變，導致患者聽力嚴重下降甚至耳聾。其發病機制可能包括感染病毒、細菌、過敏等[2]。目前，臨床主要治療方法包括藥物治療、咽鼓管吹張及手術治療，常用治療藥物包括抗生素、糖皮質激素、鼻黏膜血管收縮劑及細胞因子拮抗劑等[3]。孟魯司特是白三烯受體拮抗劑中的一種，在支氣管哮喘及鼻炎中均有良好的作用，對變態反應及上呼吸道炎癥有改善作用。近年來的研究[4]顯示，血清對氧磷酶-1（paraoxonase-1，PON1）是一種鈣離子依賴性血清酯酶，為體內重要的抗氧化酶，對于中耳炎患者早期診斷及治療具有重要意義。本研究旨在探討孟魯司特聯合布地奈德治療OME 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖南航天醫院2018年1月至2021年1月收治的142 例OME 患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各71 例。對照組中，年齡2～55 歲，平均（33.14±2.24）歲；男33 例，女38 例；單耳40例，雙耳31 例；急性35 例，慢性36 例。觀察組中，年齡5～60歲，平均（33.54±2.31）歲；男40 例，女31例；單耳33例，雙耳38 例；急性43 例，慢性28 例。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經湖南航天醫院倫理委員會批準。納入標準：①均符合中耳炎的分類和診斷標準[5]；②臨床變應原檢測為陽性；③聲導抗檢測鼓室曲線為B、C 型；④所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書；⑤局部檢查鼓膜完整。排除標準：①合并全身性疾病者；②精神異常者；③鼻腔、鼻咽部病變者；④伴其他耳疾病者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予常規治療，均行鼓膜穿刺術，抽取中耳分泌液后與4000 U 糜蛋白酶和5 mg 潑尼松（武漢遠成共創科技有限公司，國藥準字H41020636，生產批號：20180706，規格：5 mg×100 片/盒）的混合液注入患者體內，2 周1 次，共2 周；并服用1 周頭孢氨芐顆粒（深圳立健藥業有限公司，國藥準字H34020569，生產批號：20180807）和甲潑尼龍片（成都嘉葉生物科技有限公司，國藥準字H20100730，生產批號：20191007）。

對照組患者在常規治療的基礎上加用鼓室內注射布地奈德混懸液（澳大利亞阿斯利康有限公司，國藥準字H20203343，生產批號：20200222）治療，患者取側臥位，患側耳朝下；使用75%乙醇消毒液消毒耳腔和周圍皮膚，使用1%丁卡因（濟南誠匯雙達化工有限公司，國藥準字H20084307，生產批號：20200402）局部麻醉，穿刺鼓膜緊張部前下象限，穿刺后向鼓室內適量注射布地奈德混懸液，并用引流管將鼓室積液排出，連續治療1 個月。

觀察組患者在對照組治療的基礎上加用孟魯司特治療（杭州默沙東制藥有限公司，生產批號：20190207），2～5 歲服用4 mg/d，6～14 歲服用5 mg/d，15 歲及以上服用10 mg/d，睡前服用，治療1 個月。

1.3 觀察指標

①觀察兩組患者治療1 個月后的臨床效果并進行分級判定[6]。療效判定中，耳鳴及耳悶脹感消失，聽力基本恢復正常，骨氣導差＜10 db，鼓室圖呈A 型為治愈；耳鳴及耳悶脹感減輕，聽力＞15 db，鼓室圖為As 型為有效；耳鳴及耳悶脹感無明顯改變，聽力無顯著改善，鼓室圖無明顯變化為無效。同時對治愈的患者隨訪3 個月，記錄其有無再次發生OME 并計算其復發率。總有效率=（治愈+有效）例數/總例數×100%。②觀察兩組患者治療前后的鼓室壓和語頻氣導聽閾情況，并對其進行比較分析。③觀察兩組治療前后的血清PON1、脂氫過氧化物（lipid hydroperoxide，LOOH）水平[7]，PON1 測定使用日立7060 全自動生化分析儀，按對硝基苯酚為底物的速率法分批測定；LOOH 測定使用鐵二甲苯酚橙色復合物（ferrous oxidation xylenol arrange complex，FOX）法測定。④觀察兩組患者治療前后的轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、轉化生長因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）水平[8]，按照ELISA 檢測方法進行檢測，并比較其結果。⑤觀察兩組患者治療前后的血清炎癥介質[9]水平變化，測定其血清白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，并對其檢測結果進行分析。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用頻數或百分率（%）表示，采用χ2或秩和檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療1月后治療總有效率及復發率的比較

觀察組治療1 個月后的總有效率高于對照組，復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療1 個月后治療總有效率及復發率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后鼓室壓和語頻氣導聽閾水平的比較

兩組患者治療前的鼓室壓和語頻氣導聽閾水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的鼓室壓和語頻氣導聽閾水平均低于治療前，且觀察組治療后的鼓室壓和語頻氣導聽閾水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后鼓室壓和語頻氣導聽閾水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后鼓室壓和語頻氣導聽閾水平的比較（±s）

癥狀例數鼓室壓（daPa）治療前治療后t 值P 值語頻氣導聽閾（dB）治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值71 71 172.55±20.11 173.47±22.57 0.304 0.761 70.68±15.68 55.32±14.24 7.252 0.001 48.095 44.273 0.001 0.001 48.67±8.99 48.22±7.68 0.381 0.704 35.87±3.34 20.44±2.36 37.729 0.001 13.347 34.576 0.001 0.001

2.3 兩組患者治療前后血清PON1、LOOH 水平的比較

兩組患者的PON1 和LOOH 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后的PON1 水平高于治療前，LOOH 水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中觀察組治療后的PON1 水平高于對照組，LOOH 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血清PON1、LOOH 水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清PON1、LOOH 水平的比較（±s）

注 PON1：血清對氧磷酶-1；LOOH：脂氫過氧化物

組別例數PON1（U/L）治療前治療后t 值P 值LOOH（μmol/L）治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值71 71 144.27±39.44 145.68±38.77 0.255 0.799 159.77±42.33 178.68±40.35 3.234 0.001 2.679 5.897 0.008 0.001 10.66±2.22 11.14±2.11 1.567 0.119 6.28±1.05 4.47±1.25 11.087 0.001 17.835 27.197 0.001 0.001

2.4 兩組患者治療前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比較

兩組患者治療前的TGF-β1和TGF-β2水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的TGF-β1和TGF-β2水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的TGF-β1和TGFβ2水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后TGF-β1、TGF-β2 水平的比較（±s）

注 TGF-β1：轉化生長因子β1；TGF-β2：轉化生長因子β2

組別例數TGF-β1治療前治療后t 值P 值TGF-β2治療前治療后t 值P 值對照組觀察組t 值P 值71 71 12.57±4.22 12.88±4.17 0.523 0.602 6.44±1.57 3.08±1.28 16.587 0.001 13.614 22.467 0.001 0.001 5.87±1.22 5.82±1.24 0.287 0.774 2.04±0.88 1.07±0.58 9.204 0.001 25.461 34.698 0.001 0.001

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥介質水平的比較

兩組患者治療前的IL-1β、IL-8、PCT 和TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的IL-1β、IL-8 均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療后的PCT、TNF-α 高于治療前，觀察組治療后的PCT、TNF-α 低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療后的IL-1β、IL-8、PCT 和TNF-α 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后血清炎癥介質水平的比較（±s）

表5 兩組患者治療前后血清炎癥介質水平的比較（±s）

注 與本組治療前比較，P＜0.05；IL-1β：白細胞介素-1β；IL-8：白細胞介素-8；PCT：降鈣素原；TNF-α；腫瘤壞死因子-α

組別例數IL-1β（pg/mL）治療前治療后IL-8（pg/mL）治療前治療后PCT（μg/mL）治療前治療后TNF-α（pg/mL）治療前治療后對照組觀察組t 值P 值71 71 3.87±0.44 3.89±0.41 0.333 0.740 1.84±0.44a 0.56±0.32a 23.527 0.001 16.44±1.55 16.42±1.42 0.095 0.924 7.17±1.22a 3.33±1.28a 21.716 0.001 6.33±0.88 6.31±0.89 0.160 0.873 6.87±0.77a 3.58±0.66a 32.441 0.001 2.84±0.18 2.81±0.19 1.146 0.253 3.01±0.22a 1.54±0.18a 51.714 0.001

3 討論

OME 屬于耳鼻喉科常見疾病，主要表現為聽力下降、中耳積液、耳鳴及聽力減退等，兒童患者主要以聽話遲鈍及注意力不集中為主要表現[10]。目前，該病的發病機制尚未明確，主要包括兩種假說，中耳負壓學認為其由多種原因造成黏膜水腫、滲出，從而造成中耳積液；感染學認為中耳腔的感染及炎癥為主要原因。目前，臨床治療本病多以鼓膜穿刺抽液、黏膜血管收縮劑、糖皮質激素、抗生素感染方案[11-12]為主。白三烯受體拮抗劑因其副作用少，安全性高，療效顯著，目前已被廣泛應用于支氣管哮喘中。孟魯司特作為代表性的白三烯受體拮抗劑，能夠增加氣道通透性，通過抑制軸蛋白進而改善氣道炎癥；而布地奈德可有效抑制鼓室內積液滲出，能夠改善患者鼓管黏膜上皮功能，從而保持中耳腔的液體平衡。本研究采用孟魯司特聯合布地奈德治療OME 取得了滿意的臨床效果。

本研究結果顯示，觀察組治療1 個月后的總有效率高于對照組，而復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。布地奈德為糖皮質激素類藥物，而糖皮質激素具有較強的抗炎、抗水腫及減輕滲出的作用，其結合鼓膜穿刺術可有效清除中耳積液，抑制炎癥反應；白三烯受體拮抗劑孟魯司特可直接抑制軸蛋白，從而減輕氣道炎癥，故觀察組的總有效率高于對照組，而復發率卻低于對照組。

既往文獻[13-14]報道，PON1 屬鈣依賴酯酶，具有保護生物膜、免受自由基損傷的作用，其水平的高低可反映氧化應激損傷的程度[15]。相關研究顯示，氧化應激損傷與中耳炎的發生、發展有關。本研究中，觀察組患者治療后的PON1 水平高于對照組，提示觀察組的治療效果更為顯著。布地奈德通過抑制黏膜炎癥反應及抑制機體免疫作用，可有效抑制鼓室積液滲出；聯合孟魯司特可有效抑制軸蛋白，減輕炎癥反應，故觀察組患者的PON1 水平低于對照組。

相關報道[16]顯示，TGF-β 既是細胞生長因子，也是一種促炎因子，而TGF-β1及TGF-β2與中耳積液濃度及鼓膜置管史具有一定相關性。研究顯示，TGFβ1[17]及TGF-β2[18]在炎癥反應早期具有終止免疫反應的作用，且表達與炎癥反應水平呈正相關。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的TGF-β1及TGF-β2水平明顯低于對照組患者，推測孟魯司特在其白三烯作用下能夠增加氣道通透性從而發揮阻礙作用，降低和改善氣道炎癥反應，聯合布地奈德能夠提高機體免疫力，從而降低其炎癥反應，故觀察組的TGF-β1及TGF-β2水平低于對照組。

本研究結果顯示，兩組患者治療后，血清IL-1β、IL-8 水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。IL-1β、IL-8 為臨床中反映機體炎癥程度的重要指標，具有高敏感度。本研究結果顯示，觀察組治療后的IL-1β、IL-8、PCT、TNF-α 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），主要是因為白三烯受體拮抗劑可有效增加氣道通透性，同時有效提高氣道阻礙作用，從而達到減輕及抑制炎癥因子的目的；孟魯司特白三烯受體拮抗劑對大鼠炎癥氣管周蛋白具有抑制作用，提示白三烯受體拮抗劑可抑制軸蛋白，從而減輕炎癥。

綜上所述，孟魯司特聯合布地奈德治療OME 的效果顯著，能夠有效降低炎癥反應及TGF-β1、TGFβ2、血清PON1 水平，同時提高了患者機體免疫力，改善了患者癥狀及體征，降低了長期單一治療方法帶來的毒副作用及永久創傷，值得臨床推廣。