抗凝治療對復發性流產伴子宮動脈阻力指數增高患者血栓前狀態和妊娠結局的影響

袁金蘭 羅瓊秀

1.江西省吉安市婦幼保健院孕產保健科，江西吉安 343099；2.江西省吉安市婦幼保健院輔助生殖科，江西吉安 343099

子宮動脈部分的高阻力狀態引起的子宮血流的異常灌注，會導致子宮內膜血管化程度降低，嚴重影響母體與胎兒之間的血液循環和營養交換功能，導致胎兒在子宮內營養不良，發生產前子癇，胎兒在宮內生長發育不良等嚴重后果，從而引發復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1-2]。目前，針對RSA伴子宮動脈阻力指數增高患者往往進行抗凝治療，但是該治療方法還存在許多爭議[3]。因此，開展RSA伴子宮動脈阻力指數增高患者的治療策略的相關研究具有重要意義。RSA 與母體血栓前狀態的關系密不可分，而抗凝治療是針對血栓前狀態最直接有效的治療措施[4]。本研究以RSA 伴子宮動脈阻力指數增高患者為研究對象，研究以低分子肝素鈣聯用地屈孕酮的治療法案對患者血栓前狀態和妊娠結局的影響，為臨床拓展藥物的治療作用，開發新的治療方法提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取吉安市婦幼保健院2020年1月至12月收治的120 例RSA 伴子宮動脈阻力指數增高患者，采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各60 例。觀察組中，年齡23～36 歲，平均（30.24±2.17）歲；流產次數2～4 次，平均（3.17±0.12）次。對照組中，年齡22～37 歲，平均（31.12±2.09）歲；流產次數2～5 次，平均（3.24±0.26）次，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①有過2 次以及以上的自然流產的既往病史；②女性處于育齡期并且經期正常（21～35 d）；③女性在孕前有子宮動脈阻力指數增高的病史（雙側流阻力學指平均值）：搏動指數（pulsatility index，PI）≥1.7、阻力指數（resistance index，RI）≥0.8、收縮期峰值流速/舒張末期流速（peak systolic flow rate/end diastolic flow rate，S/D）≥6.0。排除標準：①夫婦中任一方伴有染色體核型異常；②患有生殖器官實質性病變；③在孕期發生感染，需要進行抗感染治療；④就診前近3 個月曾使用促凝、抗凝或其他血管活性藥物；⑤伴有慢性病，需要各種心血管藥物治療。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意，入選患者和家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有患者均在陰道彩超提示宮內早早孕（孕5 周內）后開始用藥。對照組口服地屈孕酮（蘇威制藥，生產批號：20170806，規格：10 mg×20 片）10 mg，3 次/d；口服維生素E（海南海神藥業，生產批號：20190319，規格：0.1 g×15 粒）0.1 g，1 次/d。觀察組在對照組基礎上加用低分子肝素鈣（賽諾菲，生產批號：20191203，規格：0.6 ml∶6150 IU）4100 IU 臍周皮下注射，2 次/d。在患者接受治療的過程中，給予密切觀測，若有出血傾向，需停止給藥并給予對應治療，每個月定期3 次對患者進行身體檢查，包括：血常規、肝腎功能、凝血功能和超聲檢測RI，如檢測結果沒有異常，觀察組和對照組維持治療方案至妊娠13 周。治療結束后患者均需要定期復查，一旦出現檢查結果異常的患者，需要繼續給予相應的給藥方案治療，必要時維持整個孕期，在終止妊娠前24 h 停止使用。低分子肝素鈣停用標準：①連續兩次復查子宮動脈參數正常；②流產或胚胎停止發育；③血小板計數低于正常值50%；④藥物過敏反應。

1.2.2 子宮動脈血流阻力參數檢測方法

兩組患者均采用彩色多譜勒超聲診斷儀（邁瑞，DC-N2S）通過髂外動脈處用彩色多普勒測量并記錄雙側子宮動脈血流阻力學參數。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后RI 變化、血栓前狀態指標[D-二聚體（D-dimer，DD）（正常范圍：0～0.256 μg/ml）、凝血酶時間（thrombin time，TT）（正常范圍：16～18 s）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）活性（正常范圍：0.90～1.20 g/L）]和妊娠活產率。妊娠活產率=正常生產并且存活數目/總產數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后RI 的比較

治療前，兩組患者RI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者RI 均低于本組治療前，且觀察組RI 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后RI 的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后RI 的比較（±s）

注 RI：阻力指數

組別治療前治療后t 值P 值觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值0.94±0.12 0.96±0.17 2.658 0.053 0.42±0.03 0.77±0.06 19.386＜0.001 32.563 8.164＜0.001＜0.001

2.2 兩組患者治療前后血栓前狀態指標的比較

治療前，兩組患者血栓前狀態指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者DD 均低于本組治療前，TT 和ATⅢ均高于本組治療前，且觀察組DD 低于對照組，TT 和ATⅢ均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血栓前狀態指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血栓前狀態指標的比較（±s）

注 與對照組同期比較，aP＜0.05；DD：D-二聚體；TT：凝血酶時間；ATⅢ：抗凝血酶Ⅲ

組別DD（μg/ml）TT（s）ATⅢ（g/L）觀察組（n=60）治療前治療后t 值P 值對照組（n=60）治療前治療后t 值P 值3.82±0.11 0.42±0.01a 238.438＜0.001 10.23±0.12 18.13±1.09a 55.803＜0.001 82.17±10.23 106.13±15.24a 10.111＜0.001 3.85±0.12 1.25±0.09 134.263＜0.001 11.19±0.24 17.26±0.75 59.708＜0.001 83.06±10.17 100.18±16.27 6.911＜0.001

2.3 兩組患者妊娠活產率的比較

觀察組正常生產并且存活的產婦為55 名，活產率為91.67%，對照組正常生產并且存活的產婦為45名，活產率為75.00%，觀察組的活產率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.926，P=0.012）。

3 討論

RSA 是指連續3 次或3 次以上在孕滿周前發生流產，大部分是在孕早期發生，也有少部分發生在孕晚期。有過2 次或3 次及以上自然流產的育齡期婦女，與同一性伴侶產生妊娠行為而后繼發產生流產的可能性在統計學上無明顯差異，因此國際上亦將其歸類于RSA[5]。流行病學統計，該病在育齡期婦女中的發生概率在1%～5%[6]。很多生理因素能夠引起RSA，如遺傳因素、感染因素、免疫功能異常等。近來有文獻報道[7]，子宮動脈部分的高阻力狀態引起的子宮血流的異常灌注，會導致子宮內膜血管化程度降低，嚴重影響母體與胎兒之間的血液循環和營養交換功能，導致胎兒在子宮內營養不良，發生產前子癇，胎兒在宮內生長發育不良等嚴重后果，文獻指出這可能也是育齡期婦女發生RSA 的重要原因。因此，開展RSA 伴子宮動脈阻力指數增高患者的治療策略的相關研究具有重要意義。

在孕婦妊娠期間給予抗凝和降低血小板的用藥方案，并予以密切觀察，能夠有效降低患有深靜脈血栓形成后綜合征（post deep vein thrombosis syndrome，PTS）孕婦的血液高凝狀態，從而預防RSA 等妊娠并發癥的發生。妊娠期孕婦用藥，藥物大多是經過胎盤進入胎兒體內，因此，妊娠期用藥一直是一個謹慎的行為。目前臨床上常用的抗凝藥物有肝素、肝素類似物、華法林，抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷等[8-9]。如何做到在保證胎兒健康的前提下安全用藥，降低RSA患者的妊娠丟失率是本研究的重點。有研究[10]指出，為了降低RSA 患者的妊娠丟失率，可以對懷孕前伴有血流異常的患者進行孕前治療，矯正患者的血流異常狀態，能夠有效降低患者妊娠期間血流異常發生的概率，從而降低其妊娠丟失率。王慧娟等[11]通過治療研究得出阿司匹林和低分子肝素聯合用藥能夠有效矯正患者的血流異常狀態，改善患者血栓前狀態，提高子宮血液灌注，增加胎兒存活率。其中，低分子肝素是一種低分子量的肝素，臨床上常用作抗血栓劑，能夠有效預防PTS 患者的血栓形成，降低血液黏滯度，促進胎兒與母體的血液循環。同時該藥物不易透過胎盤，在使用中未發現對胎兒有致畸作用。阿司匹林是非甾體抗炎藥，低劑量使用能夠阻止血小板聚集，與低分子肝素聯用，發揮協同作用，降低血液黏滯度，預防血栓形成[12-13]。另有文獻補充認為，女性在妊娠早期機體會處于一種微炎癥的狀態，體內免疫細胞活躍，過度釋放炎癥介質，這些過度釋放的炎癥介質被證明與孕婦RSA 的發生率存在正相關關系[14]。研究中針對炎癥介質可以給予潑尼松治療，抑制炎癥反應，降低血栓形成率。通過臨床抗凝治療降低RSA 的患者的胎兒丟失率，臨床上已有先例。李紳等[15]通過給予患者肝素、阿司匹林、丹參川芎嗪、潑尼松等藥物進行治療，使子宮動脈血流存在異常的RSA 的患者的流產率下降。研究結果顯示，與對照組比較，試驗組中血流異常灌注的患者子宮血流供應恢復正常，差異有統計學意義，患者的流產率較對照組降低，差異有統計學意義，研究結果顯示，子宮動脈血流異常與RSA 的發病率有密切聯系，通過給予患者抗凝治療和免疫調節能夠有效矯正患者子宮血流灌注狀態，改善胎兒在子宮內的生長發育情況，提高胎兒存活率。臨床檢查中發現，罹患RSA 的婦女在月經的黃體中期，血清中雌激素分泌不足，低于育齡期女性均水平，子宮動脈阻力增高與血清中孕激素水平降低有密切關系，可以給予適量的孕激素進行治療以提高子宮血流灌注[16]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者RI 均低于本組治療前，且觀察組RI 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者DD 均低于本組治療前，TT和ATⅢ均高于本組治療前，且觀察組DD 低于對照組，TT 和ATⅢ均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組活產率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示抗凝治療可有效降低RSA 伴子宮動脈阻力指數增高患者的RI，改善血栓前狀態指標和妊娠結局。RSA 是一個常見的妊娠相關疾病，育齡期婦女自身血栓前狀態是重要的原因[17]。對患者施以抗凝治療能夠有效降低患者妊娠期的流產率，是一種有效的治療措施，但是，在這一研究的各個領域都存在著爭議[18-20]。目前，仍需要更多嚴謹設計的前瞻性多中心研究來探尋治療血栓前狀態的最佳治療方案，為RSA 夫婦帶來福音。

綜上所述，本研究以RSA 伴子宮動脈阻力指數增高患者為研究對象，探討抗凝治療方法對患者血栓前狀態和妊娠結局的影響，從而進一步明確抗凝治療在RSA 伴子宮動脈阻力指數增高患者中的應用價值，為臨床合理開拓藥物的治療作用，開發新的治療方法提供思路。回顧江西省婦產科相關臨床研究成果，關于這一方面應用方面研究的成果較少，本研究將填補研究領域的空白，較好地拓寬研究領域，提升研究層次。