達格列凈治療2型糖尿病心肌病患者的臨床效果

曹春麗 張 靜 吳淑瓊 章晶晶 宋道飛

湖北省中西醫結合醫院內分泌科，湖北武漢 430015

糖尿病心肌病是獨立于高血壓、冠心病等其他心血管疾病的一類特異性心肌病[1]。其確切發病機制尚未明確，目前研究認為與長期高血糖及相關的代謝紊亂造成的氧化應激，誘導心肌細胞的凋亡有關[2-3]。達格列凈作為第一個獲準上市的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，通過選擇性地阻斷SGLT2，減少近曲小管對葡萄糖的重吸收而降低血糖。同時因存在滲透性利尿，亦可在一定程度上降低血壓[4-5]。本研究篩選2型糖尿病心肌病患者，在內科常規治療的基礎上加用達格列凈治療，觀察該藥物對患者代謝指標及心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2020年12月在湖北省中西醫結合醫院就診的80 例2型糖尿病心肌病患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，每組40 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究方案已通過醫院倫理委員會審查，向患者充分交代研究內容，患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

組別例數性別（例，男/女）年齡（歲）體重指數（kg/m2）糖尿病病程（年）丙氨酸轉氨酶（U/L）肌酐值（μmmol/L）治療組對照組χ2/t 值P 值40 40 20/20 21/19 0.050 0.823 64.51±7.62 65.35±8.13 0.477 0.635 26.42±4.76 26.61±5.90 0.159 0.874 12.81±4.64 13.23±5.24 0.380 0.705 33.12±5.70 34.23±6.62 0.804 0.424 68.12±10.81 67.21±12.25 0.352 0.726

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合2010年美國糖尿病協會發布的2型糖尿病診斷標準[6-8]；②就診前半年內存在各種心功能異常的癥狀和體征（如勞力性呼吸困難、心絞痛、不典型胸悶胸痛、端坐呼吸、足踝部水腫等）；③心電圖出現ST 段下移≥1 mm，持續時間＜20 min；④心臟彩超顯示左室舒張功能減退。本研究中以第①條為必要條件，②～④條中出現一項即可考慮糖尿病心肌病，納入本研究。

排除標準[7-8]：①使用可能影響心功能藥物（洋地黃類、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素轉換酶受體抑制劑、利尿劑）等；②1 型糖尿病、酮癥、泌尿道感染等慢性感染、自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能不全，應激狀態及其他內分泌代謝疾病、孕婦及有精神疾患者；③合并冠心病、先天性心臟病、高血壓性心臟病、瓣膜性心臟病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病、原發性心肌病及其他繼發性心肌病等。

1.3 方法

對照組給予內科基礎常規治療，包括控制血糖、常規抗血小板及調脂治療等。治療組在對照組基礎上加用達格列凈（英國阿斯利康公司，產品批號：2104092），10 mg/次，1 次/d，早餐前口服，連續治療24 周。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的代謝指標、心功能相關指標，記錄主要心臟不良事件。

1.4.1 代謝指標 比較兩組患者治療前后空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血紅蛋白（glyeosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL-C）的變化。

1.4.2 血壓指標 比較兩組患者治療前后收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）的變化。

1.4.3 心臟功能相關指標 比較兩組患者治療前后左室舒張末期容積指數（left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）的變化。

1.4.4 心臟不良事件 記錄兩組患者治療過程中主要心臟不良事件，包括心絞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等，比較兩組患者的心臟不良事件總發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后代謝指標的比較

治療前，兩組患者的代謝指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后治療組的FPG、2 h PG、HbA1c 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而治療后兩組患者的TC、TG、LDL-C 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后代謝指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后代謝指標的比較（±s）

注 FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白

組別FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治療組（n=40）治療前治療后t 值P 值對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值8.91±4.61 6.30±2.41 3.173 0.002 16.18±4.53 9.03±2.23 8.956＜0.001 8.61±4.36 6.11±2.78 3.058 0.003 5.39±1.86 4.16±1.78 3.022 0.003 2.41±0.70 1.81±0.57 4.204＜0.001 2.18±0.77 1.50±0.82 3.823＜0.001 t 干預前組間比較值P 干預前組間比較值t 干預后組間比較值P 干預后組間比較值9.05±3.23 7.49±2.21 2.521 0.014 0.157 0.875 2.302 0.024 15.92±4.83 10.95±5.64 4.233＜0.001 0.248 0.805 2.002 0.049 9.35±3.89 7.62±3.84 2.002 0.049 0.801 0.426 2.014 0.047 5.41±2.47 4.42±1.78 2.057 0.043 0.041 0.967 0.653 0.516 2.36±0.70 1.91±0.42 3.486 0.001 0.319 0.750 0.893 0.374 2.24±0.84 1.62±0.63 3.734＜0.001 0.333 0.704 0.734 0.456

2.2 兩組患者治療前后血壓的比較

治療前，兩組患者的血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SBP、DBP 低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，治療組的SBP、DBP低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

2.3 兩組患者治療前后心功能的比較

治療前，兩組患者的各心功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者的LVEDVI、LVEF 高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；而對照組治療后的LVEDVI、LVEF 與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組的LVEDVI、LVEF 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血壓的比較（mmHg，±s）

表3 兩組患者治療前后血壓的比較（mmHg，±s）

注 SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；1 mmHg=0.133 kPa

組別SBP治療前治療后t 值P 值DBP治療前治療后t 值P 值治療組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值151.26±25.53 149.42±23.80 0.333 0.740 124.14±20.45 135.19±24.58 2.186 0.032 5.244 2.630＜0.001 0.010 87.94±23.92 90.46±25.35 0.457 0.649 72.33±17.07 80.12±16.89 2.052 0.044 3.360 2.147 0.001 0.035

2.4 兩組患者主要不良心臟事件總發生率的比較

兩組患者均未發生心肌梗死，治療組的主要不良心臟事件總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后心功能的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后心功能的比較（±s）

注 LVEDVI：左室舒張末期容積指數；LVEF：左室射血分數

組別LVEDVI（ml/m2）治療前治療后t 值P 值LVEF（%）治療前治療后t 值P 值治療組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值36.89±5.77 37.45±5.44 0.184 0.859 44.82±6.11 36.41±6.23 5.118＜0.001 5.968 0.795＜0.001 0.429 47.07±8.36 46.97±7.43 0.447 0.656 54.12±7.60 47.12±8.99 6.095＜0.001 3.946 0.081＜0.001 0.935

表5 兩組患者主要不良心臟事件總發生率的比較[n（%）]

3 討論

糖尿病心肌病是區別于高血壓、冠狀動脈粥樣硬化等糖尿病并發癥的特異性心肌病變，其發病機制復雜，涉及心肌細胞代謝紊亂導致的氧化應激、冠狀動脈微血管病變、心肌細胞鈣轉運缺陷、心肌間質纖維化、心臟自主神經病變等多個環節[9]。上述多種因素導致心肌細胞損傷，其主要病理改變為心肌細胞肥厚、變性、廣泛灶性壞死及纖維化，心肌順應性降低，導致心室舒張功能不全，逐步進展為收縮功能不全，進而出現心力衰竭、心律失常、心源性休克甚至猝死，是糖尿病慢性并發癥中導致死亡的主要病因之一[10]。

達格列凈為SGLT2 抑制劑之一，可選擇性地阻斷SGLT2，減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加葡萄糖從尿液中的排泄，使血糖降低，目前已廣泛應用糖尿病的治療[11-12]。Bailey 等[13]研究發現，達格列凈5 ～10 mg 治療24 周可使HbA1c 下降0.70%～0.84%，且該療效可持續2年。本研究結果顯示，治療后治療組的FPG、2 h PG、HbA1C 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示達格列凈具有良好的降糖效果。另外，由于SGLT2 的抑制有獨特的滲透性利尿及促進尿鈉排泄的作用機制，具備了其他降糖藥所沒有的降壓作用[14-15]。Vasilakou 等[16]對達格列凈影響血壓的相關研究進行了meta分析，結果顯示應用達格列凈后患者收縮壓和舒張壓的平均下降幅度分別為3.77 mmHg 和1.75 mmHg。本研究結果顯示，2型糖尿病心肌病患者在常規治療的基礎上，加用達格列凈治療，治療組的SBP、DBP 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），與國外的研究一致。

Dziuba 等[17]利用1998—2008年美國國家健康和營養調查中的3 萬名用戶相關資料建立了一個阿基米德模型來模擬2型糖尿病，該模型預估使用達格列凈治療的患者與常規治療相比，腦卒中、心肌梗死、心血管病死亡和全因死亡的相對降低率分別為9.1%、13.8%、9.6%和5.0%，經進一步分析發現這些結果主要與達格列凈降糖、降壓、降低尿酸等作用相關。此外，有研究發現[18-20]，達格列凈還有改善血管內皮功能障礙、降低主動脈硬化和腎動脈阻力指數的作用。基于此，本研究進一步展開了達格列凈對于2型糖尿病心肌病患者的心功能影響的研究。結果顯示，治療后，治療組的LVEDVI、LVEF 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。后期會進一步開展達格列凈治療糖尿病心肌病的主要機制的研究，并延伸觀察達格列凈是否對2型糖尿病合并腦血管疾病患者有治療效果。本

研究結果還顯示，治療組的主要不良心臟事件總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示達格列凈的安全性較高，可減少心臟不良事件的發生。

綜上所述，在2型糖尿病心肌病的傳統治療中應用常規劑量的達格列凈，能夠有效改善患者的血糖、血壓等代謝指標，并改善患者的心臟功能，臨床治療效果顯著，且主要心臟不良事件發生率低，值得推廣應用。