肌苷片聯合托吡酯在兒童短暫性抽動障礙中的應用效果

呂冰聰

廣東省江門市中心醫院兒內科，廣東江門 529000

抽動障礙（tic disorders，TD）屬于精神疾病，多發于兒童及青少年時期，以不自主、快速、反復的一個或多個部位肌肉運動抽動、發聲抽動為主要表現，且常共患多動注意缺陷、強迫障礙（obsessive compulsive disorder，OCD）等行為障礙，興奮或焦慮情緒會造成抽動癥狀加重，嚴重影響小兒發育及身心健康[1-2]。 短暫性抽動障礙（transient tic disorder，TTD）則為最常見TD 類型，以簡單運動性抽動為主，癥狀較為局限，多為單純性或一過性肌肉抽動，但經過簡單的行為心理干預，仍有較多患兒的病情無明顯改善，需要進行及時的藥物治療，來減少抽動癥狀發作，避免轉為慢性TD[3]。 肌苷片為TTD 的常用治療藥物，對神經系統具有良好的營養及保護作用，且能起到類似多巴胺D2受體拮抗作用，以抑制重復刻板的動作出現，緩解患兒的抽動癥狀，但單藥作用機制有限，不利于病情的穩定控制；托吡酯為鎮痙化合物，具有口服吸收迅速、耐藥性好等特點，可通過增強神經遞質抑制作用及阻止神經元持續去極化等多種途徑發作藥理作用[4-5]。鑒于此，本研究選取廣東省江門市中心醫院門診收治的86 例TTD 患兒的臨床資料進行回顧性分析， 旨在分析肌苷片聯合托吡酯治療兒童TTD 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年2月廣東省江門市中心醫院門診收治的86 例TTD 患兒的臨床資料進行回顧性分析， 按治療方法的不同將其分為對照組（43 例，采用肌苷片治療）和觀察組（43 例，加用托吡酯治療）。對照組中，男31 例，女12 例；年齡4～13 歲，平均（8.96±1.12）歲；病程1～8 個月，平均（4.52±1.17）個月。觀察組中，男30 例，女13 例；年齡4～13 歲，平均（8.92±1.08）歲；病程1～8 個月，平均（4.58±1.21）個月。兩組患兒的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經廣東省江門市中心醫院醫學倫理委員會審核及同意，患兒家屬均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

納入標準：①患兒符合《兒童抽動障礙診斷與治療專家共識（2017年實用版）》[6]中TTD 診斷標準，即年齡＜14 歲， 有一種或多種運動性抽動和/或發聲抽動，病程＜1年；②患兒的耶魯綜合抽動嚴重程度量表（Yale global tie severityb scale，YGTSS）[7]得分≥25分；③患兒均行微量元素、風濕組合、銅藍蛋白、腦電圖等檢查。排除標準：①肝腎嚴重衰竭患兒；②合并遺傳代謝病患兒；③近2 周接受過門診相關治療患兒；④藥物或其他疾病所致肌肉痙攣患兒。

1.2 方法

對照組患兒予以肌苷片（湖北仁悅藥業股份有限公司，國藥準字H42020571，生產批號：20190108，規格：0.2 g）治療，口服0.6～1.2 g/d，分3 次口服。

觀察組患兒加用托吡酯（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555，生產批號：20190115，規格：25 mg）治療，口服0.5～1 mg/（kg·d），分2 次口服。

兩組患兒均持續用藥24 周， 用藥期間定期回院復查，并依據病情調整用藥劑量。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患兒的臨床療效、YGTSS 評分、 注意力缺陷多動障礙量表（attention deficit hyperactivity disorde，ADHD）[8]評分、每日抽動次數及不良反應發生情況。

①臨床療效[9]。 痊愈：抽動癥狀消失，YGTSS 評分降低≥90%；顯效：抽動癥狀明顯改善，YGTSS 評分降低60%～＜90%；有效：抽動癥狀有所好轉，YGTSS 評分降低30%～＜60%；無效：YGTSS 評分降低＜30%。 總有效=痊愈+顯效+有效。②YGTSS 評分。 治療前及治療24 周后， 采用YGTSS 評分對兩組患兒的運動與發聲抽動情況進行評價，每項內含5 個要素，每個要素0～5 分，總分50 分，并獨立評估TD 引起的功能損害，總分50 分。得分越高，表明患兒功能損害越嚴重。③ADHD評分。治療前及治療24 周后，采用ADHD 評分評價兩組患兒的注意力缺陷與多動沖動情況， 共55 個項目，1～47 項為0～3 分，48～55 項為1～5 分， 總分181 分。得分越低，表明患兒狀況越好。④每日抽動次數。治療前及治療24 周后， 比較兩組患兒的每日抽動次數變化。 ⑤不良反應。 包括頭暈、惡心、嗜睡等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析， 符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效的比較

觀察組患兒的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患兒臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患兒治療前后YGTSS 各項評分及總分的比較

兩組患兒治療前的YGTSS 評分比較， 差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患兒治療后的YGTSS 各項評分及總分低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組患兒治療后的YGTSS 各項評分及總分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患兒治療前后YGTSS 各項評分及總分的比較（分，±s）

表2 兩組患兒治療前后YGTSS 各項評分及總分的比較（分，±s）

注 與本組治療前比較，aP<0.05；YGTSS：耶魯綜合抽動嚴重程度量表

組別 運動抽動治療前 治療后發聲抽動治療前 治療后功能受損程度治療前 治療后總分治療前 治療后觀察組（n=43）對照組（n=43）t 值P 值18.13±2.25 18.15±2.28 0.041 0.967 7.12±1.15a 9.02±1.24a 7.367<0.001 7.96±1.21 8.05±1.23 0.342 0.733 2.04±0.32a 3.25±0.68a 10.558<0.001 13.86±2.15 13.92±2.18 0.129 0.898 5.15±1.14a 7.14±1.28a 7.613<0.001 39.95±4.12 40.12±4.18 0.190 0.850 14.31±2.27a 19.41±2.53a 9.839<0.001

2.3 兩組患兒治療前后ADHD 各項評分及總分的比較

兩組患兒治療前的注意力缺陷、多動沖動評分及ADHD 總分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患兒治療后的注意力缺陷、多動沖動評分及ADHD總分低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組患兒治療后的注意力缺陷、多動沖動評分及ADHD總分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患兒治療前后ADHD 各項評分及總分的比較（分，±s）

表3 兩組患兒治療前后ADHD 各項評分及總分的比較（分，±s）

注 與本組治療前比較，aP<0.05；ADHD：注意力缺陷多動障礙量表

組別 注意力缺陷治療前 治療后多動沖動治療前 治療后總分治療前 治療后觀察組（n=43）對照組（n=43）t 值P 值18.56±2.23 18.62±2.27 0.124 0.902 6.12±1.13a 7.89±1.22a 6.980<0.001 15.63±2.12 15.71±2.16 0.173 0.863 3.56±0.45a 5.03±1.04a 8.507<0.001 34.19±3.82 34.33±3.86 0.170 0.866 9.68±1.48a 12.92±2.04a 8.430<0.001

2.4 兩組患兒治療前后每日抽動次數的比較

兩組患兒治療前的每日抽動次數比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患兒治療后的每日抽動次數少于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組患兒治療后的每日抽動次數少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患兒治療前后每日抽動次數的比較（次，±s）

表4 兩組患兒治療前后每日抽動次數的比較（次，±s）

注 與本組治療前比較，aP<0.05

組別 治療前 治療后觀察組（n=43）對照組（n=43）t 值P 值38.96±4.12 39.05±4.23 0.100 0.921 8.53±1.32a 10.65±1.48a 7.010<0.001

2.5 兩組患兒不良反應總發生率的比較

對照組出現2 例惡心，1 例頭暈，不良反應總發生率為6.98%（3/43）； 觀察組出現2 例惡心，2 例嗜睡，1例頭暈，不良反應總發生率為11.63%（5/43）。 兩組患兒的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.138，P=0.458）。

3 討論

兒童TTD 發病機制復雜，與神經遞質水平紊亂關系密切，正常神經傳遞涉及突觸前膜、神經遞質及突觸后膜，其中神經遞質屬于神經元與靶細胞間信息傳遞媒介物質，一旦代謝失衡則會引起生理異常表現[10]。TTD 相關神經遞質主要包括多巴胺等，腦內基底節區紋狀體的多巴胺過度活動則可引起機體異常變化，腦部γ-氨基丁酸抑制功能下降也會促使谷氨酸對皮層興奮性升高，導致神經傳導異常，誘發運動與發聲抽動癥狀[11-12]。 此外，心理精神因素也與TTD 相關，一旦患兒處于緊張、焦慮、疲勞等不良情緒狀態下，抽動癥狀則會加重[11-12]。

兒童TTD 的病程較短，多于1年內消失，但若癥狀頻繁發作，也可轉變為慢性TD，臨床需予以有效治療，以減少抽動癥狀發作，加快病情消失[13]。 肌苷片為常用治療藥物，屬于嘌呤類代謝中間產物，可迅速穿過血腦屏障，進入中樞神經組織，活化丙酮酸氧化酶類，促使低能缺氧狀態下的細胞順利代謝，并能阻止多巴胺釋放，糾正多巴胺代謝異常，從而控制運動及發聲抽動癥狀。肌苷片還具有抗驚厥、鎮靜等作用，并可加快神經突觸生長，保留殘存神經元突觸功能，以促使中樞神經損傷修復。 但TTD 發病涉及多個環節，單藥治療作用機制有限，不利于穩定控制病情。 本研究結果顯示， 觀察組患兒的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒治療前的YGTSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患兒治療后的YGTSS 各項評分及總分低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患兒治療后的YGTSS 各項評分及總分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒治療前的注意力缺陷、多動沖動評分及ADHD 總分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患兒治療后的注意力缺陷、多動沖動評分及ADHD 總分低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患兒治療后的注意力缺陷、 多動沖動評分及ADHD 總分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒治療前的每日抽動次數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患兒治療后的每日抽動次數少于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患兒治療后的每日抽動次數少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 提示肌苷片聯合托吡酯治療兒童TTD 的效果確切， 可降低YGTSS 評分及ADHD評分，加快臨床癥狀消失，減輕注意力缺陷，且不良反應少。 托吡酯屬于寒磺胺基因的單糖衍生物，給藥后吸收迅速，可通過阻斷電壓依賴性鈉通道來抑制神經元持續去極化，阻止電位反復發作，并能增加γ-氨基丁酸，激活γ-氨基丁酸A 型受體頻率，促使氯離子內流，以增強中樞神經遞質抑制作用，從而減少抽動癥狀發作[14-15]。托吡酯還能抑制谷氨酸α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酮受體活性， 降低中樞興奮性神經遞質作用，促使患兒情緒保持穩定，減少抽動發作次數[16-17]。托吡酯與肌苷片聯用后可協同增效，從不同作用機制下糾正腦部神經系統異常，以快速控制TTD癥狀發作，改善患兒病情，且能降低ADHD、OCD 等行為障礙的發生風險，糾正患兒行為異常，幫助患兒更健康成長。

綜上所述， 肌苷片聯合托吡酯可提高TTD 患兒臨床療效，降低YGTSS 評分及ADHD 評分，加快抽動癥狀消失，且安全性高。