BRCA基因突變與三陰型乳腺癌靶向治療預后關系

張曼麗，劉唯唯，王麗娟，李衛東

滄州市人民醫院 乳腺中心，河北 滄州 061000

三陰型乳腺癌是指乳腺癌組織中雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均陰性的乳腺癌[1]。三陰型乳腺癌年輕女性發病率高，具有遺傳性和侵襲性，遠處轉移風險較高，以肺轉移和肝轉移常見[2-5]。按照分子分型，乳腺癌分為LuminalA型、LuminalB型、HER2陽性型、三陰型4種亞型，目前尚無針對三陰型乳腺癌的治療指南，因此，三陰型乳腺癌患者的預后與其他分子分型乳腺癌差距較大[6]。三陰型乳腺癌一般按照乳腺癌常規標準進行化療，方案主要有兩種：一種是術前給予化療藥物，了解患者對藥物的反應和作用，期望術前腫瘤萎縮，縮小手術范圍；另一種是術后應用化療藥物，降低復發和轉移的可能性[7-8]。靶向藥物可以與癌細胞高表達的蛋白結合，聯合特定化療藥物，針對性到達癌細胞，達到抑制腫瘤的效果，有效治療乳腺癌[9-10]。本研究旨在探討BRCA基因突變與三陰型乳腺癌靶向治療預后的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析滄州市人民醫院自2014年8月至2018年8月收治的115例女性三陰型乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：符合三陰型乳腺癌診斷標準[11-12]；臨床資料完整；就診前未接受過相關治療；在醫院完成全程治療，遵循醫師制定的醫療方案，依從性佳；自愿參與研究并簽署知情同意書。排除標準：合并急性傳染病，其他良惡性腫瘤，血液系統和免疫系統病變，腎、肝、心等臟器功能障礙或嚴重病變，嚴重精神疾病，全身嚴重性疾病；過敏體質；治療過程中同時參與其他醫學科研項目。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療及隨訪 所有患者均接受手術切除原發病灶+卡鉑化療+奧拉帕利靶向治療。奧拉帕利300 mg，每天2次口服；卡鉑300 mg/m2，加入葡萄糖注射液靜脈滴注，每4周1次。用藥至出現嚴重不良反應或疾病進展時停藥。對患者進行定期復查、隨訪、記錄，隨訪間隔時間為3個月，隨訪方式為門診隨訪和電話隨訪。

1.3 BRCA基因突變檢測 4%甲醛液固定患者切除的腫瘤組織樣本，石蠟包埋，常規HE染色，切片，篩選出腫瘤細胞百分比>80%的組織切片進行DNA提取，通過ARMS法以探針擴增阻滯突變系統(美國應用生物公司)對BRCA基因的基因胚系突變情況進行檢測。

1.4 觀察指標 根據BRCA基因突變檢測結果，將患者分為BRCA基因突變型與野生型。比較BRCA基因突變型患者與野生型患者的病理參數，以及隨訪3年的轉移率、生存情況。

2 結果

2.1 BRCA基因突變檢出情況 115例患者中，BRCA基因突變型40例(34.78%)，野生型75例(65.22%)。BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型13例，BRCA2基因突變型17例，BRCA1&BRCA2基因突變型10例。

2.2 BRCA基因突變型患者與野生型患者病理參數比較 BRCA基因突變型患者乳腺癌家族史陽性比例高于野生型患者，差異有統計學意義(P<0.05)。BRCA基因突變型患者組織學類型乳房導管比例低于野生型患者，乳房小葉比例高于野生型患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 BRCA基因突變型患者與野生型患者病理參數比較/例(百分率/%)

2.3 BRCA基因突變型患者與野生型患者轉移率比較 隨訪3年，BRCA基因突變型患者發生骨轉移、肺轉移、肝轉移、腦轉移的轉移率低于野生型患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 BRCA基因突變型患者與野生型患者轉移率比較(a.BRCA基因突變型；b.野生型)

2.4 BRCA基因突變型患者與野生型患者生存情況比較 隨訪3年，BRCA基因突變型患者無進展生存率和總生存率均高于野生型患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 BRCA基因突變型患者與野生型患者生存情況比較

3 討論

乳腺癌是世界各國女性人群較為高發的惡性腫瘤之一[13]。與其他亞型的乳腺癌比較，三陰型惡性程度高，侵襲性強，病情進展迅速，極易發生轉移[14]；同時，其缺乏可利用的靶點，靶向治療的研究十分有限[15]。目前，針對三陰型乳腺癌患者的治療手段多為化療[16-17]。近年來，隨著基因檢測技術逐漸成熟并普及應用，醫療界提出了通過基因突變檢測指導靶向用藥的全新概念[18]。盡管三陰型乳腺癌僅占乳腺癌的10%～15%，但致死性較強，確定可靶向的致癌驅動因素可改善患者結局[19]。BRCA為乳腺癌的易感基因，三陰型乳腺癌患者常出現BRCA基因突變，這提示，三陰型乳腺癌患者的靶向治療預后很可能與BRCA基因突變具有密切關聯，在BRCA1或BRCA2的有害種系突變患者中，可使用小分子聚ADP-核糖基聚合酶抑制劑，將nab-紫杉醇與免疫檢查點抑制劑抗體聯合，用于一線轉移性患者[20]。

本研究結果顯示：115例患者中，BRCA基因突變型40例(34.78%)，野生型75例(65.22%)，BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型13例、BRCA2基因突變型17例、BRCA1&BRCA2基因突變型10例；BRCA基因突變型患者乳腺癌家族史陽性比例高于野生型患者，差異有統計學意義(P<0.05)；BRCA基因突變型患者組織學類型乳房導管比例低于野生型患者，乳房小葉比例高于野生型患者，差異有統計學意義(P<0.05)。這表明，三陰型乳腺癌患者的BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型和BRCA2基因突變型，且突變與乳腺癌家族史、組織學類型有關。本研究結果還顯示：隨訪3年，BRCA基因突變型患者發生骨轉移、肺轉移、肝轉移、腦轉移的轉移率低于野生型患者，無進展生存率和總生存率高于野生型患者，差異有統計學意義(P<0.05)。這提示，與野生型患者比較，BRCA基因突變型患者的轉移率更低，生存率更高，預后更好。

綜上所述，三陰型乳腺癌患者的BRCA基因突變型包括BRCA1基因突變型和BRCA2基因突變型，且突變與乳腺癌家族史、組織學類型有關。與野生型患者比較，BRCA基因突變型患者的轉移率更低，生存率更高，預后更好。因此，BRCA基因突變檢測對三陰型乳腺癌的靶向治療具有重要的指導意義。