ACI患者使用rt-PA靜脈溶栓后發生HT的影響因素及血清NSE水平對HT的預測價值

郭 娟，王亞男，王倩倩

1.上海市嘉定區安亭醫院神經內科，上海 201805；2.蘇州高新區人民醫院神經內科，江蘇蘇州 215129；3.上海市浦東新區浦南醫院神經內科，上海 200125

急性腦梗死(ACI)是腦部供血障礙造成腦組織缺血、缺氧壞死，進而出現神經功能損傷的腦部疾病，其具有高致殘率、高復發率等特點，若不及時治療，將會嚴重影響患者生活質量，危及患者生命安全，亦會加劇醫療資源的緊缺[1-2]。流行病學研究顯示，我國腦卒中患者已超過1 000萬，其中約70%為腦梗死患者，且腦梗死發病率隨著年齡增加而升高，是嚴重的公共衛生問題[3]。臨床指南指出，靜脈溶栓是治療ACI的首選方法，重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)作為常用的溶栓藥物，可在減小梗死面積的同時修復患者受損神經功能，以降低致殘率，但靜脈溶栓治療后極易出現出血轉化(HT)，降低治療效果，影響患者預后[4-5]。研究表明，HT的發生、發展與缺血再灌注損傷、神經炎性反應及血腦屏障損傷等有關，但目前關于溶栓后發生HT的機制尚未闡明，且臨床尚缺乏預測HT發生的有效指標[6-7]。神經元特異性烯醇化酶(NSE)主要存在于機體神經元和神經內分泌細胞中，當ACI發生后，神經元對缺血、缺氧的病理狀態尤為敏感，可使血清NSE水平異常升高[8]。本研究探討了血清NSE對HT的預測價值，旨在為臨床診療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2020年8月上海市嘉定區安亭醫院和蘇州高新區人民醫院收治的146例ACI患者為研究對象，其中男77例，女69例，均行rt-PA靜脈溶栓治療，根據是否發生HT(HT的診斷標準[9]：ACI發生后頭顱影像學檢查未見出血，而rt-PA溶栓后頭顱影像學檢查發現顱內出血)將患者分成HT組12例和非HT組134例。納入標準：所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的相關診斷標準[9]；發病至入院時間不超過4.5 h；年齡18～80歲；接受靜脈溶栓治療，治療藥物為rt-PA；臨床病例資料完整。排除標準：動脈瘤或手術等引發的繼發性出血；存在靜脈溶栓禁忌證或對rt-PA過敏；行腦血管介入術治療；合并腫瘤、自身免疫性疾病或全身炎癥；近3個月內有重大手術史；合并重要臟器損傷；合并周圍神經病變、肺結核等影響血清NSE水平的疾病；不配合基線資料采集。患者及其家屬對本研究知情同意，本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者在入院后4.5 h內行rt-PA靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大溶栓劑量不得超過90 mg，總量的10%需在60 s內靜脈推注完畢，其余90%可在1 h內靜脈滴注。

1.2.2血清NSE水平檢測 于患者治療前采集肘靜脈血約2 mL，1 h內離心分離血清。試劑采用羅氏公司生產的試劑盒，采用羅氏Cobas e601免疫分析儀，應用雙抗體夾心法檢測血清NSE水平。儀器均經過校正，試劑盒均在有效期內。

1.2.3臨床資料收集 研究人員自行設計調查問卷收集患者臨床資料，包括性別、年齡、民族、居住地、學歷、體質量指數、高血壓、高血脂、心房顫動、吸煙史和飲酒史等人口學及病史資料；收集白細胞計數、血小板計數、同型半胱氨酸、脂代謝指標、血肌酐等實驗室指標檢測結果；收集入院時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、梗死體積，以及溶栓藥物劑量、溶栓前血壓、發病至溶栓時間等溶栓治療相關資料。

1.2.4質量控制 根據臨床特征中約26個自變量參與Logistic回歸分析，一般樣本量為協變量個數的5～10倍，以確定樣本量[10]。人口學資料由研究人員以一對一詢問患者或其家屬的方式獲得；病史資料由雙人復核采集；實驗室指標的檢測設備均經校正。雙人采集數據，信息采集完成后抽查10%患者的臨床資料進行評估，不合格率不得超過0.5%，以確保研究結果的可靠性和準確性。

2 結 果

2.1HT組和非HT組臨床資料比較 HT組和非HT組高血壓和心房顫動患者所占比例、發病至溶栓時間、梗死體積、入院時NIHSS評分、高密度脂蛋白、白細胞計數及同型半胱氨酸水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 臨床資料在HT組和非HT組間比較[n(%)或

2.2HT組和非HT組血清NSE水平比較 HT組血清NSE水平為(31.27±2.38)ng/mL， 明顯高于非HT組的(8.13±2.65)ng/mL，差異有統計學意義(t=16.579,P<0.001)。

2.3Logistic回歸分析結果 以單因素分析中差異有統計學意義的指標(高血壓、心房顫動、發病至溶栓時間、梗死體積、入院時NIHSS評分、高密度脂蛋白、白細胞計數、同型半胱氨酸、血清NSE)作為自變量，以溶栓后是否發生HT為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，梗死體積(OR=1.225,95%CI:1.011～1.485)、心房顫動(OR=1.525,95%CI:1.198～1.941)、入院時NIHSS評分(OR=2.143,95%CI:1.140～4.027)及血清NSE(OR=2.659,95%CI:1.793～3.943)是HT發生的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結果

2.4血清NSE對HT的預測效能 ROC曲線分析結果顯示，血清NSE預測HT的截斷值為22.83 ng/mL，靈敏度為75.00%，特異度為70.15%，曲線下面積(AUC)為0.760(95%CI:0.707～0.812)，見圖1。

圖1 血清NSE預測HT的ROC曲線

3 討 論

病理研究顯示，腦梗死發生后，梗死中心區域和健康組織之間的區域存在可逆性損傷，即缺血半暗帶，而缺血半暗帶僅存在于腦梗死1～3 h這一時間段，若腦組織長時間缺血或缺血嚴重，壞死病灶不斷擴大，缺血半暗帶處的腦細胞亦會發生不可逆性損傷，影響患者神經功能，因而及早疏通堵塞血管、恢復血液灌注，對挽救缺血半暗帶、改善患者生活質量具有重要作用[11-12]。循證醫學研究顯示，應用rt-PA靜脈溶栓具有便捷、創傷小及快速等特點，可激活纖溶酶原活性，溶解纖維蛋白和D-二聚體，可在發揮局部溶栓功能的同時保護血管內皮細胞，但其也可能引起并發癥，如HT、血管再閉塞及再灌注腦損傷等，其中以HT最為常見且致死率較高[13-14]。研究表明，HT患者更易出現腦組織水腫、腦疝等并發癥，加劇疾病對患者腦組織的損傷，因此及早預測ACI患者靜脈溶栓后HT的發生，及時采取干預措施，對降低病死率、致殘率，改善患者預后等具有重要意義[15]。

本研究結果顯示，高血壓和心房顫動患者所占比例、發病至溶栓時間、梗死體積、入院時NIHSS評分、高密度脂蛋白、白細胞計數及同型半胱氨酸水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，梗死體積、心房顫動、入院時NIHSS評分是HT發生的獨立影響因素(P<0.05)。大面積梗死病灶會擠壓正常的毛細血管，在靜脈溶栓治療過程中側支循環逐漸開放、腦水腫消退，但受損的毛細血管易出現破裂，誘發HT，臨床實踐證實，若大腦中動脈供血區域約30%出現梗死，需要充分評估靜脈溶栓的治療指征，定期復查頭顱影像學，以降低HT發生率[16]。與無心房顫動的ACI患者相比，合并心房顫動的ACI患者更易出現HT，心房顫動可促進附壁血栓的形成，而在特定情況下可能出現血栓脫落堵塞血管，增加HT的發生率。王恒陽等[17]的研究表明，無心房顫動的腦卒中患者HT發生率為5.05%，明顯低于合并心房顫動的腦卒中患者(23.75%)，與本研究結果類似。NIHSS評分是評估患者神經功能的有效指標，評分越高，患者神經功能受損越嚴重，其與溶栓后顱內出血密切相關，且預測HT的價值較高。國外的1項薈萃分析顯示，NIHSS評分<4分者HT發生率為0.9%，而NIHSS評分>22分者HT發生率提高至6.8%，提示NIHSS評分升高是HT發生的危險因素[18]。

血清NSE存在于神經細胞或內分泌細胞中，分布于腦組織、脊髓神經元的樹突和軸突中，當出現ACI、癲癇等情況時，細胞膜結構和血腦屏障均被破壞，NSE即可從壞死神經細胞中釋放，通過血腦屏障，從而使血清NSE水平升高，血清NSE的動態變化可間接反映血腦屏障通透性和腦組織損傷情況[19]。研究發現，ACI患者的血清NSE水平與神經功能評分和梗死體積呈正相關[20]，ACI缺血核心區的神經元急劇釋放NSE，若腦組織缺血、缺氧無法得到有效控制，缺血半暗帶區的神經元亦會壞死，并介導梗死灶周圍區的炎性反應，擴大梗死區域，進一步使NSE釋放增加，形成惡性循環；而HT的發病機制與栓子遷移、閉塞血管再通及側支循環建立有關，上述病理生理過程的發生又可加劇患者神經功能的損傷，提高血清NSE水平，因此血清NSE可作為預測ACI靜脈溶栓后HT發生的有效指標，本研究結果也顯示，血清NSE預測HT的AUC為0.760，具有較高的臨床價值。

針對本研究發現的影響HT發生的相關因素，臨床需制訂適宜的方案，首先需提高患者血糖和血壓管理意識，控制血糖、血壓波動對神經元的二次損傷；針對神經功能損傷嚴重者，臨床需對癥治療，改善患者意識不清等情況；針對梗死體積超過正常腦組織的1/3者，應充分評估靜脈溶栓的治療指征，增加定期復查頭顱影像學的頻率，若出現二次梗死可及時進行相應治療；臨床需密切關注ACI患者血清NSE水平變化，適當降低其表達，以改善ACI患者短期預后。

綜上所述，梗死體積、心房顫動、入院時NIHSS評分及血清NSE水平是ACI患者rt-PA靜脈溶栓后發生HT的獨立影響因素，且血清NSE水平可用于預測HT的發生情況，臨床應根據影響因素積極制訂干預措施，以降低HT的發生率，改善患者預后。