雜環基縮胺硫脲的合成及其抗癌活性分析

摘要：雜環基縮胺硫脲可以通過肼、二硫化碳和碘甲烷在過氧化氫中反應，通過反應肼基二硫代羧酸甲酯與2-乙酰嘧啶反應得到中間體，并進一步得到得到哌嗪反應產物。在催化劑作用下，2-氯嘧啶與氰化鉀反應，得到 27%? 2-氰基嘧啶，與甲基碘化鎂反應生成 2-氰基嘧啶-2-乙酰嘧啶。雜環基縮胺硫脲的結構經IR、NMR、Element 確認分析證明該化合物在體外具有有效的抗癌活性。

關鍵詞：雜環基縮胺硫脲;化合物合成;抗癌活性

引言：縮氨硫脲作為藥學研究領域關注的主流方向，目前研究已經發現其具有抗結核、抗麻風、抗病毒、抗腫瘤等多種生物活性。經過對化合物結構的分析，發現抗腫瘤作用中大部分含有碳氮環，由此提出骨含氮雜環是抗癌藥的活性環。因此本文針對雜環基縮胺硫脲的合成和活性展開研究。

1 縮氨硫脲

縮氨硫脲作為研究領域內非常感興趣的一類化合物。根據它們的不同結構，發現它們具有抗結核、麻風、病毒等作用，在抗銀屑病、抗風濕、抗瘧、抗腫瘤等多種疾病治療中，表現出良好的生物活性。使其在抗癌藥物的研究中受到廣泛關注，對環系骨架的分析表明，氨基硫脲中6000種活性成分中，含有碳質氮雜環的約占據35.7%。可見含氮雜環有望成為抗癌藥物的活性環。有研究指出，在縮氨硫脲的結構中引入了幾個雜環基團，合成圖1 化合物，即：[1-（2-嘧啶基）-哌嗪-4基。有望提高抗癌活性。

合成化合物（I），首先在堿性條件下與二硫化碳進行反應，生成肼基二硫甲酸鹽。在不離解的情況下，它可以一定條件下（<10℃）下直接與甲基碘反應，得到白色沉淀物肼基二硫代羧酸呃，甲酯（II）。該步驟的總產率為45%。化合物（II）在室溫下與 2-乙酰嘧啶反應凝結成黃色晶體，即酮的腙（III）。產品易于清潔且性質穩定。收率為54%。在乙醇溶液中化合物（III）與1-取代哌嗪發生回流反應，可得到目標化合物，產率 66% ，即化合物 （I）。由于中間體2-乙酰嘧啶無法從市場中購入。因此通過相轉移催化反應制備，在氯化四乙胺存在下，2-氯嘧啶與氰化鉀反應生成2-氰基嘧啶，可以很容易地制備催化取代反應。產率27%^[1]。然后與甲基碘化鎂格氏試劑反應，得到 2-乙酰基嘧啶。

2 實驗

2.1 實驗設備和試劑

2-氯嘧啶和1-（2-吡啶基）哌嗪（美國Aldrich公司），其他試劑為市售AR級。設備：Perkin Elmer 1600 FTIR 設備; NMR用Varian XL 200核磁共振儀;XRC 微熔點儀。

2.2 化合物制備

將氫氧化鉀（0.75 mol）充分溶解在50ml水和50 mL異丙醇溶液中。在冰浴中充分冷卻后，在 3-10°C 條件下在 100 分鐘內逐滴加入肼（0.75 mol）和二硫化碳（0.75 mol），進行充分溶解。材料準備好后，在3-10°C條件下攪拌2小時。然后用2.5小時滴加冰冷的碘甲烷（0.75mol），然后攪拌1小時保證充分溶解。過濾所得白色沉淀后并用冰水進行充分洗滌。干燥后添加二氯甲烷進行重結晶處理，得到無色薄片狀晶體 40.8 g （45%），晶體熔點為81～82℃。

在 100 mL 三頸燒瓶容器內，混合氰化鉀（23 mmol）、四乙基氯化銨化合物（6 mmol）和水（1.5ml），在60～70℃條件下充分攪拌15分鐘后，然后加入2-氯嘧啶（20mmol）和DMF（30ml），在90℃條件下充分攪拌48小時。待完全冷卻后，將混合物倒入150mL水中充分溶解，經過乙醚處理萃取后，將萃取液混合并用水洗滌3次。利用無水硫酸鈉進行干燥處理。蒸發去除乙醚，得到0.56克黃色晶體。也可用石油醚（38～50℃）重結晶提純，得到無色晶體。

將2-氰基嘧啶（4.1 mmol）溶解在無水苯溶液（30 mL）中。在4-5℃條件下15分鐘向其中滴加甲基碘的乙醚溶液（2.5 mL）。在室溫條件下充分攪拌1.5小時后，將反應混合物倒入100毫升冰水中。用10 毫升 10% 的鹽酸進行酸化處理。徹底分離苯層。用固體碳酸氫鈉中和水層直至溶液pH=7。用于氯甲烷萃取（6×50 毫升）。將萃取液混合均勻，用水徹底洗滌一次，用無水硫酸鈉進行干燥處理，經過干燥處理后得到2-乙酰嘧啶^[2]。將得到的2-乙酰基嘧啶溶解在異丙醇（5ml）中，并添加（5mmol）在異丙醇（5ml）中的溶液中充分溶解。并在室溫條件下攪拌24小時。將得到的黃色沉淀過濾處理后，并用少量異丙醇溶液沖洗，得到 0.5 g 化合物（III）。

將化合物（III）（0.45g）溶解在乙醇（10ml）中并加入1-（2-吡啶基）哌嗪（0.65g）。經過加熱處理后充分攪拌攪拌，回流24小時。經過冷卻后，充分過濾黃色沉淀，并使用冷乙醇洗滌兩次，得到 0.53 g （78%） 粗產物。用乙醇/氯仿的混合溶劑進行重結晶處理，得到 0.45 g （66%） 針狀黃色晶體，即化合物（III）。

3 結論

經過本文實驗發現，化合物（III）在乙醇溶劑中與 1-（2-吡啶基）哌嗪結合。該反應產生新化合物[1-（2-吡啶基）哌嗪-4-基]甲硫酰[1-（2-嘧啶基l）乙撐]肼，并證實了該結構中包含IR、NMR和元素。實驗表明該化合物具有顯著的抗菌抗癌作用，在臨床領域中具有廣泛的應用前景。

結論：綜上所述，雜環基縮胺硫脲具有抗癌活性，在臨床醫療中應用前景廣泛。

參考文獻：

[1]劉海彬，呂萍. 縮氨基硫脲衍生物的合成及抗菌活性研究[J]. 合成化學，2021，29（12）：1065-1070.

[2]李佳恢. 酰基硫脲衍生物的合成、生物活性及分子對接[D].吉林農業大學，2021.

作者簡介：周志強，男，漢族，籍貫浙江，學歷大專，助理工程師，研究方向：制藥工程。