利用機器學習，預測細菌對抗生素的耐藥性

編譯 米斛

當一個患者確診為細菌感染，醫生會在實驗室中對細菌進行藥敏檢測，并根據檢測結果開具合適的抗生素。但細菌感染的復發率很高，大約25%罹患尿路感染的女性在6個月內被另一種細菌感染。眾多研究發現，大多數復發感染的病原菌與初次感染的病原菌不同。醫生按照細菌藥敏檢測的結果開具有效的抗生素盡管能夠降低總體的復發率，但同樣也提升了處于潛伏狀態的耐藥性菌株感染的可能性。因此，這樣的治療行為是一把雙刃劍。2022年2月24日，以色列理工學院馬修?斯特拉西（Mathew Stracy）等人在《科學》雜志發表的研究指出，運用數據驅動的方法，通過機器學習模型，結合人群統計數據和患者的個人病史，提出抗生素使用建議，能夠將這種風險最小化。

這項研究的關鍵在于一個縱向數據的大數據庫。該數據庫包含以色列馬卡比健康服務在2007年到2019年間收集的各個年齡段男性和女性患者尿路感染、傷口感染、抗生素敏感性和抗生素處方等信息。對于大部分病例，抗生素能夠有效治療初次感染，但有10%的尿路感染和6%的傷口感染患者會在初次感染后的28天內發生早期復發。其中部分病例是因為醫生錯誤地開具了細菌耐藥的抗生素。這種情況通常見于醫生在等待細菌藥敏檢測結果的過程中需要對患者采取快速臨床干預。但是，存在相當一部分病例在正確使用了符合藥敏檢測結果的抗生素后，仍然因為感染了對該抗生素耐藥的細菌而再次就醫。

那么這些耐藥菌株是如何出現的？斯特拉西等人對這些細菌進行了基因測序，將初次感染的病原菌菌株與復發感染的病原菌菌株進行了比較，從而為我們提供一些更加細致的觀點。這項研究指出了一條先前被低估的再感染途徑：雖然導致初次感染的菌株經治療被消滅了，但是其他對該抗生素耐藥的菌株卻最終出現了。近期的一些研究有力證實了患者體內的微生物群在感染過程中起到了微生物儲存庫的作用。舉例來說，腸道中儲存了能夠導致尿路感染的細菌。此項研究分析還納入了這些研究：突顯將基因組測序數據與臨床數據相結合的效果和潛力。

基于包含大量感染和治療病史信息的大數據集，斯特拉西等人開發了一個能夠為患者提供個體化藥物推薦的機器學習算法。這一策略十分成功，因為患者感染復發的風險與他們的感染病史和治療方法息息相關。多因素logistic回歸分析（一種廣義線性回歸分析）是一種強大的、經過實踐檢驗的工具，用于預測醫療行為結果。斯特拉西團隊用它來評估臨床上使用各個候選抗生素后發生早期復發的風險。該算法可以識別出最不可能導致感染后早期復發的抗生素以及已經產生耐藥性的抗生素。值得注意的是，該模型僅需尿路感染患者的13個指標來為他們推薦抗生素，而對于傷口感染患者則只需8個指標。這些指標包括年齡、性別、妊娠狀態、導尿管使用和感染史等因素。

這些用于推薦抗生素的算法根據早期感染復發的數據模型進行演算。相比醫生參考藥敏試驗結果開具的處方，這些算法能夠將耐藥菌導致尿路感染和傷口感染的早期復發概率降低一半。機器學習最大的優點在于其通過系統回顧患者的全部信息，并利用經過數千個病例訓練產生的數據模型識別出病例中不顯著的特征，據此推算出有價值的見解和建議，從而為醫生決策提供支持。即使當前有規定要求醫生以規定的比例開具不同的抗生素，使用算法也能夠在遵從這些規定的基礎上顯著提升醫療水平。這是十分重要的，因為諸如副作用和給藥方式等其他因素也會影響抗生素的選擇。算法能夠追溯每位患者包括年齡或耐藥菌感染史在內的風險因素，并對每種抗生素所包含的風險因素進行評估和量化。因此，基于算法的決策是可以解讀的。這是在醫療系統內建立對機器學習推薦系統的信任的關鍵一步。

一個機器學習模型中儲存著上千例尿路感染和傷口感染患者的信息。機器學習模型能夠基于此識別與復發感染病原菌耐藥性有關的因素。機器學習模型能夠將患者的傳染病病史及抗生素治療史與人群數據相結合，預測出防止出現復發感染的最佳的抗生素

但是這些算法目前尚不能投入臨床使用，因為它們降低感染早期復發概率的能力僅在數據庫測試中得到了驗證，而沒有在臨床患者身上得到驗證。該算法對與初次感染相距超過28天的耐藥菌感染的預防能力也需要進一步的評估。我們也不清楚用于訓練機器學習模型所需的數據量的具體大小，以及諸如數據點缺失或文書錯誤在內的訓練完成之后該系統可能出現的問題的嚴重性。

總體來說，正如世界衛生組織所強調的，將數據驅動的方法運用于臨床還需解決眾多社會、法律和倫理的問題。算法會鞏固次優甚至是歧視性醫療行為。斯特拉西等人所制作的推薦模型并不能直接匹配臨床決策的需求。其存在的問題之一就是該模型中磷霉素在10～19歲女性中使用效果的數據不足，相關的條件下，模型推薦的藥物并不可靠。我們也不清楚模型會如何適應諸如新抗生素出現等情況在內的醫療實踐的改變。盡管如此，包括斯特拉西等人開發的算法在內的基于機器學習的藥物推薦系統有大幅改善患者預后的潛力，并能在減少抗生素耐藥性方面扮演重要角色。

目前將數據驅動方法運用醫療已成潮流。這不僅為解決大量公共健康問題提供了機會，也為我們利用該方法建立新的數據收集標準、評估指標和培訓方法創造了條件。這些方法成功的關鍵在于，獲得縱向數據的數據庫和跨學科研究成果——基于基因組序列分析的研究，為耐藥性產生的機制提供了真知灼見。

資料來源 Science