從纈沙坦結晶母液中回收纈沙坦

張之建

（上藥康麗（常州）藥業有限公司，江蘇 常州 213105）

引言

纈沙坦（valsartan，結構式如圖1 所示）是由原瑞士Ciba 制藥公司研制成功的具有高度選擇性的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，直接作用于AT-1 受體而發揮抗高血壓作用。1996 年在德國首次上市，1997年底在美國獲準用于臨床，商品名Diovan。我國于2000 年引進纈沙坦并用于臨床[1-2]，商品名“代文”。纈沙坦具有高度選擇性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1 受體，降壓療效可維持24 小時以上，并有較好的谷峰比值，病人耐受性好，已在全世界絕大多數國家上市，是治療高血壓的一線藥物。

圖1 纈沙坦結構式

纈沙坦生產基本都是先制備得到纈沙坦甲酯（不一定分離出來），然后經水解反應得到纈沙坦（如圖2 所示）。在水解反應過程中，纈沙坦分子中的纈氨酸結構會發生部分消旋，生成纈沙坦手性異構體（D-纈沙坦）。利用纈沙坦和纈沙坦異構體在結晶溶劑乙酸乙酯溶解度不同的特性，嚴格控制結晶條件，可以得到手性純度較高的纈沙坦（纈沙坦異構體含量小于0.5%），但收率相對較低。纈沙坦結晶母液中含有較多的纈沙坦及其手性異構體，如果纈沙坦結晶母液不加以回收利用，會導致纈沙坦原料成本上升，同時也不利于節能減排，因此纈沙坦母液的回收利用不僅會產生較好的經濟效益，還具有良好的社會效益。

圖2 纈沙坦生產流程

參考文獻[3]、[4]介紹了纈沙坦結晶母液中纈沙坦和纈沙坦異構體的回收利用方法，通過酯化反應將纈沙坦結晶母液中含有的纈沙坦及其手性異構體制備成纈沙坦甲酯及纈沙坦甲酯異構體，利用纈沙坦甲酯及纈沙坦甲酯異構體的不同溶解性進行結晶分離，然后再通過結晶或成鹽得到纈沙坦甲酯或纈沙坦甲酯鈉鹽。……