草分枝桿菌聯合茶堿緩釋片及基礎干預對老年急性發作COPD并呼吸衰竭血氣狀態及機體微炎癥反應的影響

李彬 徐梅玲 謝雯 張運君

(1海口市120急救中心急救科，海南 海口 570311；2海南省人民醫院急救中心急救科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)為呼吸系統多發疾病，若患者未及時得到有效干預，則易引發呼吸衰竭，增加疾病轉歸難度〔1，2〕。當前臨床多采取機械通氣及噻托溴銨等對COPD并呼吸衰竭患者實施干預，可改善血氣狀態、擴張支氣管，緩解患者臨床癥狀，但整體效果不佳〔3，4〕。茶堿在COPD中也較常用，其屬甲基黃嘌呤衍生物，可減小肺動脈阻力、刺激呼吸中樞、擴張支氣管，并能對抗腺嘌呤等對呼吸道造成的收縮作用，提升膈肌收縮力〔5〕。隨臨床研究不斷深入發現，Th1及Th2細胞新型效應細胞在COPD發病及進展過程中具有重要作用，其可一同介導機體免疫調節過程〔6，7〕。因此認為，通過調節機體免疫功能狀態，利于進一步提升COPD伴呼吸衰竭治療效果。草分枝桿菌為多功能免疫增強劑，可對機體免疫應答產生影響，以此調節免疫功能狀態。本研究旨在探討草分枝桿菌聯合茶堿緩釋片及基礎干預對老年急性發作COPD并呼吸衰竭血氣狀態及機體微炎癥反應的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年10月海口市120急救中心老年急性發作COPD并呼吸衰竭患者99例，納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版·2018)》〔9〕中COPD診療標準，并伴有呼吸衰竭；②動脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg或二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg；③疾病處于急性發作期；④知曉本研究，簽署同意書；⑤呼吸衰竭分型為Ⅰ～Ⅱ型。排除標準:①其他原因所致呼吸衰竭；②合并心源性休克、心肌梗死；③合并應激性潰瘍、上消化道大出血；④存在機械通氣禁忌證；⑤過敏體質及對研究藥物具有過敏史；⑥合并免疫系統病變；⑦存在其他呼吸系統病變；⑧存在全身性感染性病變。根據治療方案分為對照A組、對照B組、聯合組各33例。3組性別、年齡、體重指數(BMI)、合并疾病、吸煙及飲酒情況、COPD病程、呼吸衰竭分型〔8〕等臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，且本研究經醫院倫理委員會審批通過。

表1 3組一般資料比較

1.2治療方法 入院后給予3組基礎干預，包括祛痰、解痙、糖皮質激素、抗感染、無創正壓通氣(選取美國偉康公司S/T-D20 BiP呼吸機，調至S/T模式，參照經皮血氧飽和度調節氧流量為3～7 L/min，確保經皮血氧飽和度>90%)，均吸入噻托溴銨(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20060454)18 μg/次、1次/d；上述基礎上對照A組采取茶堿緩釋片(北京紫竹藥業有限公司，國藥準字H11020150)，口服0.2 g/次，2次/d；對照B組采取草分枝桿菌(成都金星健康藥業有限公司，國藥準字S20040067)，肌肉注射1.72 μg/次，2次/w；聯合組采取茶堿緩釋片及草分枝桿菌，用量用法與對照A組、對照B組相同；均治療4 w。

1.3檢測方法 抽取空腹靜脈血4 ml，離心取上清液(3 000 r/min，10 min)，以美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標儀與配套試劑盒經酶聯免疫吸附法測定血清炎性因子〔可溶性細胞間黏附分子(sICAM)-1、前列腺素(PG)E2、高敏C反應蛋白(hs-CRP)〕；經美國密理博公司Guava easyGyte 8HT微流式細胞分析儀測定調節性T細胞(Treg)、輔助性T細胞(Th)17。

1.4觀察指標 (1)統計3組治療前及治療4 w后肺功能〔1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC〕。(2)統計3組治療前及治療4 w后血氣指標〔PaO2、PaCO2、血氧飽和度(SaO2)〕。(3)統計3組治療前及治療4 w后炎性因子(sICAM-1、PGE2、hs-CRP)水平。(4)統計3組治療前后Th17/Treg免疫平衡情況，包括Th17、Treg、Th17/Treg。(5)統計3組治療前及治療6 w后6 min步行距離(6MWD)、COPD評估測試評分(CAT)、改良呼吸困難指數(mMRC)，其中CAT包括咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、日常生活受限、戶外活動信心、睡眠、精神，每個項目總分5分，共40分，分值越低越好；mMRC依據0、1、2、3、4級分別計0、1、2、3、4分，分值越低越好〔10〕。(6)統計3組不良反應。

1.5統計學方法 通過SPSS22.0軟件進行t檢驗，方差分析，χ2檢驗。

2 結 果

2.1肺功能 治療前3組FEV1、FVC、FEV1/FVC間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前增高，且聯合組高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后肺功能比較

2.2血氣指標 治療前3組PaCO2、PaO2、SaO2間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組PaO2、SaO2較治療前明顯增高，PaCO2較治療前降低，且聯合組PaO2、SaO2明顯高于對照A組、對照B組，PaCO2明顯低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表3。

2.3炎性因子 治療前3組sICAM-1、PGE2、hs-CRP水平無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組sICAM-1、PGE2、hs-CRP水平較治療前明顯降低，且聯合組低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表3。

2.4Th17/Treg免疫平衡 治療前3組Th17、Treg、Th17/Treg間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組Th17、Treg、Th17/Treg較治療前明顯降低，且聯合組、對照B組明顯低于對照A組(P<0.05)。見表4。

表3 3組治療前后血氣指標、炎性因子比較

表4 3組治療前后Th17/Treg水平及6MWD、CAT及mMRC比較

2.56MWD、CAT及mMRC 治療前3組6MWD、CAT及mMRC間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組6MWD較治療前明顯延長，CAT及mMRC分值較治療前明顯降低，且聯合組6MWD明顯長于對照A組、對照B組，CAT及mMRC分值明顯低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

2.6不良反應 3組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。見表5。

表5 3組不良反應比較〔n(%)，n=33〕

3 討 論

肺血管、肺實質、氣道慢性炎癥(包括T淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞)均參與了COPD發病及進展，患者因氣道反復炎癥彌漫性狹窄及血流改變致使肺功能減弱，并最終引起呼吸衰竭〔11，12〕。同時，COPD患者機體存在慢性缺氧缺血表現，肺動脈血壓指數增高，血流及通氣比例穩定性降低，以致血氣指標發生異常，氧合功能降低，可加劇呼吸衰竭〔13，14〕。當前臨床多采取抗感染、祛痰等常規措施對COPD并呼吸衰竭實施干預，可在一定程度上緩解患者臨床表現，但整體效果仍存在顯著提升空間。

茶堿緩釋片也是COPD重要治療藥物，其能抑制磷酸二酯酶，提升細胞中環腺嘌呤核糖核酸含量，以此發揮擴張支氣管效果，且其能增大膈肌收縮力，利于改善呼吸功能〔15，16〕。同時，張錦茹等〔17〕研究指出，無創正壓通氣能改善COPD患者肺通氣、換氣功能，氨茶堿能興奮呼吸肌和呼吸中樞，兩者聯合可極大程度促使二氧化碳潴留排出，從根本上改善呼吸肌疲勞，緩解病情。茶堿緩釋片可穩定釋放茶堿，茶堿屬黃嘌呤類衍生物，為經典支氣管擴張劑，可對腺苷酸磷酸二酯酶活性產生抑制作用，并可降低中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞活性，緩解支氣管痙攣程度，刺激腎上腺髓質與腎上腺以外嗜鉻細胞生成兒茶酚胺，強化膈肌對低頻刺激收縮力，且還具備改善動脈血氣、免疫調節、抗炎功效〔18，19〕。

此外，炎性反應及其所致免疫功能紊亂也是導致COPD發病及進展的重要因素。sICAM-1、PGE2、hs-CRP為臨床常用血清因子，其中ICAM-1為重要細胞表面黏附分子，可結合諸多細胞表面成分，正常生理狀態下其表達較低，經炎性因子刺激可導致抗原遞呈細胞及內皮細胞高表達ICAM-1，而sICAM-1為ICAM-1脫落后在血液內的可溶形式，其血清表達和細胞表面ICAM-1分子數目呈正相關關系，測定其水平可間接反映抗原遞呈細胞表面及內皮細胞表面ICAM-1表達量。hs-CRP為體內重要急性時相反應蛋白，作為非特異性炎性介質，其不僅為炎癥重要標志物，且可直接參與炎性反應，不受激素、抗炎藥物等影響，可作為反映炎性感染及治療效果的重要指標。PGE2為花生四烯酸經環加氧酶代謝生成的物質，具備擴張支氣管及抑制炎性細胞生成等功能，被認為具備支氣管保護作用。同時，hs-CRP所致炎性反應可造成COPD患者體內免疫功能異常，在疾病發病機制中，Th17所調節免疫應答反應具有重要作用，其可介導自身免疫疾病及炎性反應，該免疫反應可有效清除機體病原生物，但若炎性反應過度則會對機體造成一定程度炎癥性病理損傷〔20〕。Treg細胞屬T細胞亞群，具備免疫抑制功能，Th17細胞表面和Treg細胞多數趨化受體具備一致性，可抑制IL-17反應，避免免疫炎性反應損傷機體，其和Treg間平衡狀態不僅能有效清除感染，且可對機體產生一定保護作用〔21〕。同時，Th17及Treg牽涉諸多炎性及自身免疫性病變發病機理，若兩者比例失衡，則可引發炎性反應及自身免疫病變。草分枝桿菌為臨床重要生物制劑，滅活的草分枝桿菌進入機體后可激活T淋巴細胞，生成TNF-α、IL-4等細胞因子，其能作用于單核-巨噬細胞系統，使其聚集于病灶部位，清除、殺傷、吞噬病原菌，并能增強B淋巴細胞、NK細胞活性，不斷調節細胞免疫系統，強化機體免疫力〔22〕。同時，草分枝桿菌具備雙向免疫調節功效，其能致使趨化因子分泌，募集對應免疫細胞，調節氣道黏膜免疫，提升黏膜抗原耐受性，減輕氣道炎性反應程度，降低氣道反應性。此外，草分枝桿菌可提升Th細胞活性，促使Th細胞分泌B細胞生長因子與分化因子，促進B細胞增殖及分化、形成特異性抗體，進一步促使機體生成IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-2等，促進T細胞增殖與分化，強化NK細胞活性。本研究結果表明茶堿緩釋片及草分枝桿菌聯合干預方案可更有效調節COPD并呼吸衰竭患者體內炎性反應程度，調節免疫功能，改善機體功能。分析其原因主要在于草分枝桿菌可擴張支氣管，改善呼吸功能，而草分枝桿菌屬多功能免疫增強劑，其可通過特殊物質交換，持續性介入機體免疫過程，強化免疫狀態，以此達到治療目的，兩者聯合可有效提升疾病整體治療效果。

綜上，聯合采取茶堿緩釋片、草分枝桿菌及基礎措施對老年急性發作COPD并呼吸衰竭患者實施干預，可改善血氣狀態及肺功能，增強機體免疫功能，減輕微炎癥反應程度，緩解病情，提升運動能力，且具有安全性。