骨關(guān)節(jié)炎患者動(dòng)脈僵硬度評估及相關(guān)影響因素分析

駱虎，陳建民，黃艷麗，呂孝平，徐院生，冷楠楠，王臻

(1.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)骨科，江蘇 南京 210000；2.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)超聲科，江蘇 南京 210000；3.中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)系，陜西 西安 710032；4.中國人民解放軍96784部隊(duì)，河南 洛陽 471399)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨逐漸退化為主要病理特征的慢性疾病。在我國，40歲以上人群原發(fā)性O(shè)A的總體患病率高達(dá)46.30%，且呈逐漸上升的趨勢[1]。關(guān)節(jié)疼痛、畸形與功能障礙是OA最主要的臨床表現(xiàn)，此外，這類患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[2]，已成為死亡的主要原因之一。然而，OA與心血管疾病是否存在因果關(guān)系尚不明確，患者高發(fā)心血管疾病的具體機(jī)制仍不清楚[3]。動(dòng)脈僵硬度(arterial stiffness，AS)是一項(xiàng)強(qiáng)有力的心血管事件和/或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，其價(jià)值已在高血壓、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、終末期腎病、老年等群體中得到證實(shí)[4-6]。頸-股脈搏波傳播速度(pulse wave velocity，PWV)被公認(rèn)為是評價(jià)AS的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，OA患者的AS評估鮮有研究報(bào)道，故本研究采用一種新方法評估OA患者的頸-股PWV，明確其是否顯著高于正常水平并分析其影響因素，為OA與心血管疾病的關(guān)聯(lián)機(jī)制提供新思路。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 病例組納入2021年5月至2021年12月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)骨科就診的膝關(guān)節(jié)OA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡45～70歲，男女比例不限；(2)相關(guān)生化檢查資料完整；(3)僅膝關(guān)節(jié)受累。OA的診斷依據(jù)美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]并結(jié)合國內(nèi)最新診治指南[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：心律失常、心衰、未控制的高血壓、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等非退行性膝關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)外傷、惡性腫瘤、感染性疾病、嚴(yán)重心臟瓣膜病患者。

對照組納入同期年齡、身高、體重匹配的非OA患者，來源主要為住院患者家屬及體檢中心健康查體人員。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)自愿參加本研究并愿意在骨科醫(yī)生指導(dǎo)下接受膝關(guān)節(jié)X線篩查；(2)既往無膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，且無關(guān)節(jié)壓痛、畸形；(3)相關(guān)生化檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：X線片顯示有OA改變者，余同病例組。本前瞻性研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：DZQH-KYLLFS-21-04)，所有研究對象均充分了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 一般資料 研究對象的年齡、身高、體重、膝關(guān)節(jié)外科檢查及相關(guān)病史詢問等均由同一名骨科醫(yī)師完成，并做好記錄。所有研究對象的膝關(guān)節(jié)X線、血糖、血脂等生化檢查均在本院采用標(biāo)準(zhǔn)方法完成，數(shù)據(jù)從醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中提取錄入。

本研究共納入82例，其中病例組41例，男23例，女18例；年齡45～70歲，平均(60.54±7.01)歲。對照組41例，男22例，女19例；年齡45～70歲，平均(59.57±7.57)歲。病例組中單側(cè)膝關(guān)節(jié)OA共9例(21.95%)，累及雙側(cè)膝關(guān)節(jié)32例(78.05%)，病程3～240個(gè)月，平均(41.44±52.57)個(gè)月。病例組臨床癥狀主要包括：膝關(guān)節(jié)疼痛38例(92.68%)，關(guān)節(jié)壓痛20例(48.78%)，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限16例(39.02%)，關(guān)節(jié)畸形5例(12.20%)等。OA患者Kellgren-Lawrence(KL)分級(jí)，Ⅰ級(jí)10例(24.39%)，Ⅱ級(jí)14例(34.15%)，Ⅲ級(jí)11例(26.83%)，Ⅳ級(jí)6例(14.63%)。

研究對象的一般臨床資料見表1。兩組間年齡、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病例組收縮壓為(131±7)mm Hg，對照組為(126±8)mmHg，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。生化指標(biāo)方面，兩組間空腹血糖、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、甘油三酯、腎小球?yàn)V過率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對照組的總膽固醇(4.90±0.70)相比，病例組患者的總膽固醇(5.25±0.78)mmol/L顯著升高。兩組間高血壓患者的占比及相關(guān)藥物使用情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。明確OA診斷后，97.56%(40例)的患者接受非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)治療。

表1 病例組與對照組一般資料比較

1.3 研究方法 本研究中，頸-股PWV的測量由1名對研究對象分組不知情的超聲醫(yī)師完成。測量在1間安靜、舒適的檢查室進(jìn)行，研究對象在檢查前24 h內(nèi)禁茶、酒、咖啡，仰臥位平靜休息10 min后采用水銀臺(tái)式血壓計(jì)測量右側(cè)上肢血壓，結(jié)果取2次測量均值。隨后，采用VINNOG55超聲儀進(jìn)行所有受試者的頸-股PWV無創(chuàng)測量。該儀器配置的AS自動(dòng)測量系統(tǒng)(automatic measurement of arterial stiffness，AMAS)可基于超聲多普勒技術(shù)實(shí)現(xiàn)頸-股PWV的自動(dòng)測量[8]，方法為：(1)連接心電圖后，采用淺表超聲探頭分別在右側(cè)頸總動(dòng)脈、右側(cè)股總動(dòng)脈采集多普勒血流速度頻譜并保存；(2)標(biāo)記兩處采樣點(diǎn)并用軟尺測量兩點(diǎn)間的直線距離，測量3次；(3)啟動(dòng)AMAS功能，先在頸總動(dòng)脈頻譜上點(diǎn)擊時(shí)間測量，隨后在股總動(dòng)脈頻譜上點(diǎn)擊時(shí)間測量；(4)輸入3次距離測值，隨后儀器會(huì)自動(dòng)計(jì)算出頸-股PWV的測量結(jié)果。詳細(xì)方法參見文獻(xiàn)報(bào)道[8]。

1.4 OA的臨床評價(jià) 根據(jù)膝關(guān)節(jié)X線片，OA的嚴(yán)重程度采用KL分級(jí)評估，即0級(jí)：正常；Ⅰ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙疑似變窄；Ⅱ級(jí)：關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，間隙疑似變窄；Ⅲ級(jí)：關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，間隙變窄，出現(xiàn)硬化性改變；Ⅳ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙顯著變窄，大量骨贅，嚴(yán)重硬化性改變及明顯畸形。以上評估由2名高年資的骨科醫(yī)生獨(dú)立完成，若評分不一致，則商討達(dá)成共識(shí)。

2 結(jié) 果

2.1 頸-股PWV結(jié)果及影響因素分析 病例組的頸-股PWV(9.24±1.84)m/s顯著高于對照組(8.25±1.25)m/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006，見圖1)。再再進(jìn)一步通過多因素線性回歸模型分析(見表2)，在校正年齡、收縮壓、總膽固醇以后，是否患有OA依然是頸-股PWV的獨(dú)立影響因素(P=0.024)，說明頸-股PWV在OA患者中顯著升高。除此之外，年齡(P=0.006)、收縮壓(P=0.025)均為頸-股PWV的獨(dú)立影響因素，而總膽固醇與頸-股PWV間無獨(dú)立相關(guān)關(guān)系(P=0.837)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)在OA患者中，KL分級(jí)與頸-股PWV測值間并不存在相關(guān)關(guān)系(r=0.258，P=0.103)。

圖1 兩組頸-股PWV對比圖注：箱式圖中間“+”號(hào)代表均值所在位置，橫線為中位數(shù)，箱體上下邊表示四分位數(shù)位置，兩端則分別為最大值、最小值

表2 多因素線性回歸分析各因素與頸-股PWV的相關(guān)性

3 討 論

本研究首次采用一種新方法對OA患者的AS進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，與對照組對比，病例組患者的頸-股PWV顯著增高。鑒于頸-股PWV是一項(xiàng)心血管疾病和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，這進(jìn)一步證實(shí)了OA患者的心血管疾病高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及臨床早期干預(yù)的必要性。研究結(jié)果還提示，AS的增加參與了OA的心血管系統(tǒng)損害，可能是促進(jìn)這類患者心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。

OA作為一種嚴(yán)重的中老年人群慢性疾病之一，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，給患者、家庭和社會(huì)造成了沉重負(fù)擔(dān)。既往臨床研究的關(guān)注點(diǎn)集中在專科領(lǐng)域的診療及機(jī)制研究，值得注意的是，OA雖以骨關(guān)節(jié)損害為主要表現(xiàn)，但全身慢性炎癥、氧化應(yīng)激、活動(dòng)受限等致使這類患者的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Rahman等[2]發(fā)現(xiàn)OA患者缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常水平。Hawker等[9]研究發(fā)現(xiàn)在髖關(guān)節(jié)和/或膝關(guān)節(jié)OA患者中，在校正多個(gè)混雜因素后，OA所致殘疾的嚴(yán)重程度與全因死亡率及嚴(yán)重的心血管事件(急性心肌梗塞、冠脈重建、心衰、中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作)間存在顯著的獨(dú)立相關(guān)。Belen等[10]的一項(xiàng)病例對照研究顯示OA與基于二維超聲心動(dòng)圖的主動(dòng)脈的彈性指標(biāo)(應(yīng)變、擴(kuò)張性、主動(dòng)脈僵硬度)間具有相關(guān)性，而且，隨著OA嚴(yán)重程度的增加，主動(dòng)脈彈性損害愈加明顯。這一結(jié)果與本研究的結(jié)果一致，只是采用的指標(biāo)不同。另外，Tootsi等[11]的研究發(fā)現(xiàn)OA的嚴(yán)重程度與頸-股PWV獨(dú)立相關(guān)，提示增加的AS可能在OA患者顯著升高的心血管疾病中發(fā)揮了重要作用。我們在研究中也探究了膝關(guān)節(jié)OA患者的嚴(yán)重程度(基于KL分級(jí))與頸-股PWV的相關(guān)性，但未顯示兩者的顯著相關(guān)關(guān)系，考慮還需進(jìn)一步優(yōu)化評價(jià)指標(biāo)并在大樣本中進(jìn)行研究。然而，本研究與前期其他學(xué)者的研究均提示顯著增加的AS可能在OA顯著升高的心血管疾病中發(fā)揮了重要作用。

本研究揭示了AS指標(biāo)與OA之間的獨(dú)立相關(guān)性，說明動(dòng)脈血管損傷很可能伴隨并參與了OA的發(fā)病過程，并很可能是導(dǎo)致這類患者心血管風(fēng)險(xiǎn)乃至全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因。目前對于OA與AS之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未清楚，兩者之間是否存在因果關(guān)系尚無定論。既往OA被認(rèn)為是一種退行性病變，然而逐漸增多的證據(jù)也提示炎癥在其發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。OA患者關(guān)節(jié)滑膜中的腫瘤壞死因子α、白介素1、白介素6均出現(xiàn)上調(diào)，而這些炎癥因子也會(huì)直接損害動(dòng)脈的內(nèi)皮功能并參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展[12]。除此之外，脂肪因子、免疫系統(tǒng)損傷[13]、氧化應(yīng)激、增齡、活動(dòng)減少、肥胖等可導(dǎo)致AS增加的因素，也在OA中廣泛存在。此外，一個(gè)不容忽視的因素是長期NSAIDs的使用，這在OA患者中極為常見，而前期研究已揭示NSAIDs的使用是動(dòng)脈彈性降低的一個(gè)獨(dú)立影響因素并且與心血管疾病的發(fā)生率存在相關(guān)關(guān)系[14]。眾所周知，AS的增加即動(dòng)脈發(fā)生硬化，可導(dǎo)致左心室后負(fù)荷增加，動(dòng)脈血壓升高，損害心臟舒張期冠脈血流供應(yīng)，導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官功能損害，從而促進(jìn)心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[15]。本研究的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探究OA患者高發(fā)心血管疾病的機(jī)制提供了證據(jù)和思路。

另外，本研究還有一個(gè)創(chuàng)新之處，即采用了一種基于超聲多普勒的PWV自動(dòng)測量技術(shù)—AMAS系統(tǒng)，這一方法為臨床動(dòng)脈硬化評估提供了一種無創(chuàng)、快速、定量的實(shí)用工具[8]。這項(xiàng)方法操作簡便，普通的醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)過簡單的培訓(xùn)后即可獨(dú)立操作完成，有望進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈硬化無創(chuàng)檢測評價(jià)在骨科(尤其是OA患者)中的廣泛應(yīng)用。筆者也建議，在日常診療中，骨科醫(yī)師應(yīng)進(jìn)一步重視這類患者顯著增高的心血管系統(tǒng)疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)，早期評估并積極采取相關(guān)預(yù)防策略，強(qiáng)化心血管危險(xiǎn)因素管控，減少患者的相關(guān)并發(fā)癥及死亡率。

本研究存在一些不足之處。首先，本研究僅納入了累及膝關(guān)節(jié)的OA患者，其他部位OA(如髖關(guān)節(jié)、手指關(guān)節(jié))患者的AS是否也同樣增加尚不清楚，需要后續(xù)專門進(jìn)行相關(guān)研究。其次，研究的樣本量相對較小，這一點(diǎn)不利于分析更多變量在AS評估中的作用，但是本研究嚴(yán)格匹配了對照組，故并不會(huì)影響研究結(jié)論。

綜上所述，本研究證實(shí)，與對照組相比，膝關(guān)節(jié)OA患者的AS顯著升高，疾病本身、年齡、收縮壓是其獨(dú)立影響因素。AS升高可能在OA患者顯著增高的心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了重要作用。