腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)應(yīng)用的文獻計量與熱點可視化分析

李 軒，王子為，趙靖萱，劉子琦，崔祉盈，閆佰薈，李 范

（中國醫(yī)科大學(xué)創(chuàng)新學(xué)院1，中英聯(lián)合學(xué)院2，健康管理學(xué)院3，遼寧 沈陽 110122）

腫瘤（tumor）是機體在各種因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致細(xì)胞克隆性異常增生而形成的新生物，多表現(xiàn)為占位性塊狀病變。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，通常將其分為良性和惡性兩大類。其中，惡性腫瘤近年來已成為危害人類健康的重要疾病，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，是全球主要死因之一，阻礙了人類期望壽命的延長，也導(dǎo)致了巨大的疾病負(fù)擔(dān)[1，2]。預(yù)后是指根據(jù)個人狀況和常見的病程預(yù)測疾病可能的結(jié)局。在個性化精準(zhǔn)醫(yī)療時代，臨床醫(yī)生向患者提供準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測信息的能力變得愈加重要，準(zhǔn)確的惡性腫瘤預(yù)后分析有助于醫(yī)患選擇合適的治療方式，從而提高腫瘤患者的生存時間與生活質(zhì)量。較早的研究采用統(tǒng)計學(xué)方法評估和篩選影響腫瘤預(yù)后的相關(guān)因素。隨著信息化技術(shù)的發(fā)展，為了更好地輔助臨床醫(yī)生選擇合適的治療方法并評估療效，各種腫瘤預(yù)后預(yù)測模型應(yīng)運而生[3-6]。機器學(xué)習(xí)是一門涉及概率論、數(shù)理統(tǒng)計、逼近論、算法復(fù)雜度理論等多領(lǐng)域的交叉學(xué)科，主要研究如何使用計算機模擬或?qū)崿F(xiàn)人類學(xué)習(xí)活動，以獲取新的知識或技能，重新組織已有的知識結(jié)構(gòu)并不斷改善自身的性能。作為人工智能的核心技術(shù)，對于給定數(shù)據(jù)集，機器學(xué)習(xí)能評估其中未知的相互關(guān)系，并根據(jù)識別出的關(guān)系來預(yù)測新的結(jié)果。有研究已經(jīng)證實[7，8]，機器學(xué)習(xí)方法與傳統(tǒng)的統(tǒng)計學(xué)方法相比能夠做出更為準(zhǔn)確的腫瘤診斷及預(yù)后判定。目前，國際上已積累了相當(dāng)數(shù)量的采用機器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建腫瘤預(yù)后模型的科研成果，但缺乏對該領(lǐng)域研究概況的系統(tǒng)全面梳理。鑒于此，本研究利用PubMed 數(shù)據(jù)庫收集腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)相關(guān)的原始研究論文，通過文獻計量和共詞雙聚類分析，探討該領(lǐng)域研究的熱點問題和發(fā)展趨勢，以期為研究人員的后續(xù)研究提供信息支持和參考借鑒。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究的數(shù)據(jù)來源于國際權(quán)威生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫PubMed，通過該數(shù)據(jù)庫的主題詞途徑進行檢索，檢索策略為："machine learning"[MeSH Terms] AND "neoplasms"[MeSH Terms] AND"prognosis"[MeSH Terms]，檢索的時間范圍從PubMed 建庫至2021 年7 月，最后檢索時間為2021年7 月20 日。依據(jù)以上檢索策略，共檢索文獻898篇。然后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對檢出文獻進行人工篩選。最終納入838 篇腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)相關(guān)的原始學(xué)術(shù)研究性論文作為本研究的文獻數(shù)據(jù)集。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻的主題內(nèi)容是應(yīng)用機器學(xué)習(xí)進行腫瘤預(yù)后的預(yù)測；②文獻類型為原始學(xué)術(shù)研究性論文。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、評論、通信、編者述評、新聞等非原始研究性論文。

1.3 方法 對納入文獻的年代和主要主題詞/副主題詞進行統(tǒng)計，對高頻主要主題詞/副主題詞進行篩選，構(gòu)建高頻主要主題詞/副主題詞-文獻矩陣，對矩陣進行共詞雙聚類分析，獲得矩陣中行與列的可視化聚類結(jié)果并對結(jié)果進行分析。具體操作方法：將納入文獻通過PubMed 的格式下載，然后將其導(dǎo)入書目共現(xiàn)矩陣構(gòu)建工具（Bibliographic Item Co-Occurrence Matrix Builder，BICOMB）中，統(tǒng)計每年發(fā)文量和主要主題詞/副主題詞的頻次。篩選高頻主要主題詞/副主題詞，利用BICOMB 構(gòu)建高頻主要主題詞/副主題詞-文獻矩陣，導(dǎo)入gCluto 軟件進行共詞雙聚類分析，獲得矩陣中行與列的可視化聚類結(jié)果，結(jié)合專業(yè)知識及相關(guān)論文剖析應(yīng)用機器學(xué)習(xí)進行腫瘤預(yù)后預(yù)測的研究熱點。

2 結(jié)果

2.1 文獻增長趨勢 從PubMed 數(shù)據(jù)庫中共獲得腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)相關(guān)原始研究論文838 篇，2010 年-2021 年7 月PubMed 收錄的相關(guān)論文數(shù)量呈指數(shù)增長趨勢，見圖1。

圖1 PubMed 數(shù)據(jù)庫中腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)研究論文的年代分布

2.2 高頻主要主題詞/副主題詞 838 篇論文共標(biāo)引1265 個主要主題詞/副主題詞。選取頻次在15 次及以上的主要主題詞/副主題詞作為高頻詞，共計39個，總頻次合計1323 次，占全部主要主題詞/副主題詞總頻次的33.91%，見表1。高頻詞中，“Machine Learning”（機器學(xué)習(xí)）的詞頻居于首位，頻次為228次，占全部主要主題詞/副主題詞總頻次的5.84%；“Prognosis”（預(yù)后）的詞頻為17 次，占全部主要主題詞/副主題詞總頻次的0.44%。因為本研究的主題與機器學(xué)習(xí)和預(yù)后有關(guān)，故后續(xù)不再對這2 個主要主題詞/副主題詞做特別分析，重點放在其他37 個關(guān)鍵詞及其關(guān)系的分析上。去除“Machine Learning”（機器學(xué)習(xí)）和“Prognosis”（預(yù)后）之后，詞頻位于前10 位的高頻詞分別是：“Deep Learning”（深度學(xué)習(xí)）、“Magnetic Resonance Imaging/methods”（磁共振成像/方法）、“Support Vector Machine”（支持向量機）、“Algorithms”（算法）、“Biomarkers,Tumor/genetics”（生物標(biāo)志物，腫瘤/遺傳學(xué)）、“Image Interpretation,Computer-Assisted/methods”（圖像解釋，計算機輔助/方法）”、“Brain Neoplasms/diagnostic imaging”（腦腫瘤/診斷成像）、“Tomography,X-Ray Computed/methods”（斷層掃描，X 射線計算/方法）、“Neural Networks,Computer”（神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，計算機）。

表1 腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)相關(guān)論文的高頻主要主題詞/副主題詞

2.3 共詞雙聚類結(jié)果 對納入分析的37 個高頻主要主題詞/副主題詞-文獻矩陣進行雙聚類分析可視化，結(jié)果見圖2，高頻主要主題詞/副主題詞聚為6個大類：①磁共振成像的計算機輔助影像解釋方法學(xué)研究；②利用CT 影像進行肺腫瘤的病理診斷；③支持向量機在腫瘤預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用；④計算生物學(xué)的方法學(xué)研究；⑤神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、統(tǒng)計模型等算法研究；⑥深度學(xué)習(xí)在腫瘤預(yù)后預(yù)測中的研究。

圖2 高頻主要主題詞/副主題詞-文獻矩陣雙向聚類圖

3 討論

某一研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢一般可以通過相關(guān)論文的數(shù)量變化來反映。本研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤預(yù)后領(lǐng)域應(yīng)用機器學(xué)習(xí)進行預(yù)測的研究論文數(shù)量呈現(xiàn)指數(shù)上升的趨勢。尤其在2015 年后，文獻量快速增長，這可能受益于數(shù)據(jù)科學(xué)與機器學(xué)習(xí)，特別是深度學(xué)習(xí)技術(shù)的飛速發(fā)展，這些知識與技術(shù)在腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域快速滲透，進而加大了相關(guān)領(lǐng)域的研究力度。從表1 的高頻詞詞頻可以發(fā)現(xiàn)，在腫瘤預(yù)后預(yù)測中，研究的腫瘤集中在腦腫瘤、乳腺腫瘤、肺腫瘤、前列腺腫瘤；所利用的數(shù)據(jù)多來自于磁共振成像、斷層X射線掃描、基因表達譜以及臨床病理；所使用建模的方法主要涉及深度學(xué)習(xí)、支持向量機、計算機神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和統(tǒng)計模型。通過聚類分析所獲得的同類高頻詞的語義關(guān)系，結(jié)合專業(yè)知識和相關(guān)論文，獲得6 個應(yīng)用機器學(xué)習(xí)進行腫瘤預(yù)后預(yù)測的研究熱點。

類1：磁共振成像計算機輔助影像解釋的方法學(xué)研究。磁共振成像對腦和脊髓、心臟、直腸、膀胱等部位檢查的敏感性和特異性優(yōu)于CT。特別在腦部檢查中，磁共振成像能獲得腦的立體圖像，很好地顯示腦腫瘤及其與周圍組織的解剖關(guān)系，在腦腫瘤的影像學(xué)檢查中的診斷和監(jiān)測價值居第1 位[9]。因此，磁共振圖像是腦部腫瘤預(yù)后預(yù)測中一個重要的依據(jù)和數(shù)據(jù)來源。腦腫瘤會表現(xiàn)出相似的磁共振影像特征，導(dǎo)致不能通過人工準(zhǔn)確地判斷腦腫瘤的高、低級別。這可以通過提取磁共振圖像海量紋理特征，聯(lián)合臨床指標(biāo)，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型加以解決，并通過機器學(xué)習(xí)自我完善，改善對腫瘤預(yù)后的有效評估。如Chaudhary K 等[6]將磁共振圖像上的局部紋理轉(zhuǎn)換為強度不變的局部二值模式，然后從中提取定量圖像特征，并在邏輯回歸分類器中建立惡性腫瘤預(yù)測模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于局部二值模式特征的計算機輔助系統(tǒng)性能顯著優(yōu)于使用常規(guī)紋理特征的系統(tǒng)。又如Ahammed MKV 等[10]使用基于Wndchrm 工具的分類器和VGG-19 深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從磁共振圖像中自動識別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的級別，結(jié)果顯示其所提出的系統(tǒng)具有更好的性能。

類2：利用CT 影像進行肺腫瘤的病理診斷。多項研究證據(jù)表明，CT 成像指標(biāo)對肺腫瘤治療結(jié)果具有預(yù)后預(yù)測作用。如Sun Y 等[11]探討基于CT 成像的放射組學(xué)在預(yù)測純磨玻璃結(jié)節(jié)表現(xiàn)的浸潤性腺癌中的價值。研究人員從每個標(biāo)記的結(jié)節(jié)中提取放射組學(xué)特征，使用訓(xùn)練集中最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）構(gòu)建Rad 評分，然后進行多因素Logistic回歸分析，建立影像學(xué)模型和影像學(xué)-影像組學(xué)組合模型。并基于多變量邏輯回歸分析建立了個體預(yù)測列線圖，結(jié)果顯示基于放射組學(xué)的列線圖結(jié)合了Rad 評分、邊緣、毛刺和大小，可作為純磨玻璃結(jié)節(jié)患者浸潤性預(yù)測的非侵入性生物標(biāo)志物。Yu L 等[12]利用基于CT 圖像特征的多種機器學(xué)習(xí)算法，探索可用于診斷和預(yù)測非小細(xì)胞肺癌病理分期的成像生物標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)CT 影像特征可以準(zhǔn)確預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者的病理分期，并且該研究確定了可用于診斷非小細(xì)胞肺癌患者病理分期的潛在成像生物標(biāo)志。

類3：支持向量機在腫瘤預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用。支持向量機是腫瘤預(yù)測中廣泛使用的一種機器學(xué)習(xí)方法，其原理是將數(shù)據(jù)的初始向量映射到高維空間，最終尋找到一個超平面，將標(biāo)注的訓(xùn)練集中的數(shù)據(jù)分成兩類，并且該超平面與類域邊界的垂直距離最大[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，支持向量機在腫瘤預(yù)后預(yù)測中有較多的應(yīng)用。有研究使用最小二乘支持向量機和隨機森林算法來識別與乳腺癌細(xì)胞系對治療劑反應(yīng)相關(guān)的分子特征。Yang HX 等[14]構(gòu)建了8 個基于支持向量機的列線圖，用以預(yù)測食管鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以臨床病理特征和分子標(biāo)志物為變量建立的支持向量機模型有助于識別術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高風(fēng)險的食管鱗狀細(xì)胞癌患者。

類4：計算生物學(xué)的方法學(xué)研究。生物信息學(xué)和機器學(xué)習(xí)的進步促進了基于生物信息組學(xué)的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗證，本研究也發(fā)現(xiàn)研究人員開展了較多的計算生物學(xué)方法研究。研究人員從遺傳學(xué)角度出發(fā)，主要利用基因表達譜、腫瘤表達調(diào)節(jié)、突變等各類數(shù)據(jù)進行各種機器學(xué)習(xí)建模，尋找腫瘤生物標(biāo)志物。如van Ijzendoorn D 等[15]使用基因表達數(shù)據(jù)通過機器學(xué)習(xí)分析確定軟組織肉瘤的新型診斷和預(yù)后標(biāo)志物以及治療靶點，該研究通過隨機森林算法確定了軟組織肉瘤的新診斷標(biāo)志物，并用k 近鄰算法識別出一些預(yù)后基因是預(yù)測疾病結(jié)局的重要因子。Long NP 等[16]用隨機森林方法對多平臺結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進行特征選擇，并使用隨機森林、邏輯回歸、樸素貝葉斯和k 近鄰模型對所提出的生物標(biāo)志物的診斷性能進行了基準(zhǔn)測試。

類5：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、統(tǒng)計模型等算法研究。本研究所提及的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)指人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，亦稱計算機神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是一種模仿動物的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特征，進行分布式并行信息處理的數(shù)學(xué)模型。這種網(wǎng)絡(luò)依靠系統(tǒng)的復(fù)雜程度，通過調(diào)整內(nèi)部大量節(jié)點之間相互連接的關(guān)系，從而達到處理信息的目的。在腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種經(jīng)典的算法，研究人員常將其與其他統(tǒng)計模型算法進行比較。Hu SB 等[17]從電子病歷中獲得血液惡性腫瘤患者的常規(guī)生命體征和實驗室檢查數(shù)據(jù)，使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法建立預(yù)測成年住院患者臨床惡化（進入ICU 和心臟驟停）事件的模型，并將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的性能與VitalPac 早期預(yù)警評分進行比較，結(jié)果顯示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型優(yōu)于現(xiàn)有模型，顯著提高了陽性預(yù)測值。Kuo RJ 等[18]建立了一種預(yù)測前列腺癌預(yù)后的兩階段模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果表明其所提出的兩階段模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)比其他算法可以更準(zhǔn)確地預(yù)測前列腺癌的預(yù)后。

類6：深度學(xué)習(xí)在腫瘤預(yù)后預(yù)測中的研究。深度學(xué)習(xí)是機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中一個新的研究方向，深度學(xué)習(xí)的引入使機器學(xué)習(xí)更接近于人工智能。和其他機器學(xué)習(xí)算法相比，深度學(xué)習(xí)出現(xiàn)較晚，本研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤預(yù)后預(yù)測中的相關(guān)研究始于2016 年，但很快有學(xué)者開展了大量的研究，使其成為腫瘤預(yù)后預(yù)測機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域研究數(shù)量最多的熱點方向，尤其是在乳腺腫瘤和前列腺腫瘤的診斷影像分析、病理學(xué)中具有較多應(yīng)用。

綜上所述，目前國際上腫瘤預(yù)后預(yù)測領(lǐng)域的機器學(xué)習(xí)研究快速發(fā)展，其中深度學(xué)習(xí)在該領(lǐng)域表現(xiàn)出最大的研究熱度。但該領(lǐng)域目前所研究的腫瘤主要集中在腦腫瘤、乳腺腫瘤、肺腫瘤、前列腺腫瘤，科研人員可以關(guān)注其他部位的腫瘤，充分運用機器學(xué)習(xí)的方法開展預(yù)后預(yù)測研究。