吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療EGFR敏感突變肺腺癌患者的療效評價

肖麗琴

長春市中心醫(yī)院 吉林 長春 130000

肺癌是全球患病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一,作為肺癌主要類型,肺腺癌患病率占全部肺癌的30%～35%,屬于非小細(xì)胞肺癌范疇[1]。資料顯示,約50%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,肺腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高,臨床多采用全腦放療治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移,可獲得良好治療效果[2]。此外,20%左右的肺腺癌患者表皮生長因子受體(EGFR)基因發(fā)生突變,EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI)作為目前EGFR敏感突變的首選藥物,對延長患者生存期有重要意義[3]。基于此,嘗試探討吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療EGFR敏感突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效,報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月～2019年3月醫(yī)院收治的96例EGFR敏感突變肺腺癌患者為研究對象,以1∶1配對試驗原則,開展前瞻性研究,根據(jù)患者就診序號采用電腦隨機數(shù)字表法結(jié)合組間性別、年齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目均衡匹配的原則分為觀察組和對照組,每組48例。觀察組男25例,女23例;年齡42～71歲,平均 (56.37±7.18)歲 ;腦轉(zhuǎn)移數(shù)目 :2個 20例 ,＞2個 28例。對照組:男29例,女19例;年齡40～70歲,平均(54.89±7.44)歲;腦轉(zhuǎn)移數(shù)目:2個23例,＞2個25例。對比兩組性別、年齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理檢查診斷為肺腺癌;②符合肺腺癌腦轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];③經(jīng)基因檢測診斷為EGFR敏感突變[5];④對本研究藥物無禁忌;⑤腦轉(zhuǎn)移前未使用過EGFR-TKI;⑥患者及家屬知曉本研究,已簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心理障礙患者;②合并其他原發(fā)惡性腫瘤或肺腺癌發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移者;③血液系統(tǒng)疾病患者;④嚴(yán)重感染性疾病患者;⑤嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能障礙者;⑥初始腦轉(zhuǎn)移時接受手術(shù)切除者;⑦自身免疫性疾病患者。

1.3 治療方法 對照組采用全腦放療治療,CT定位后進行全腦放療治療,采用eclipse三維治療計劃系統(tǒng),選用6MV-X射線,單次放療劑量控制在2Gy左右,1次/天,5次/周,共需劑量30Gy。觀察組采用吉非替尼(海南齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20163465)聯(lián)合全腦放療治療,全腦放療方法同對照組,放療第1天開始口服吉非替尼每次250mg,1次/天,直至患者無法耐受或疾病進展。

1.4 觀察指標(biāo) ①兩組近期療效:治療2個月后嚴(yán)格按照實體腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)進行評價,完全緩解:病灶消失,所有新發(fā)或陳舊性病理性淋巴結(jié)短軸值＜10mm;部分緩解:目標(biāo)病灶直徑及長徑的總和縮小＞30%,且無新的病灶出現(xiàn);進展:目標(biāo)病灶直徑總和增大≥20%,或有新的病灶出現(xiàn);穩(wěn)定:介于部分緩解和進展之間[6]。總緩解率=(部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%。②兩組治療前、后血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平:采集患者各時間段空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血6mL,離心處理取血清,采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清SCC水平,試劑盒購自深圳新產(chǎn)業(yè)公司,采用時間分辨免疫熒光法檢測血清NSE水平,試劑盒購自中山大學(xué)達安基因股份有限公司,采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清CYFRA21-1水平,試劑盒購自北京科美生物技術(shù)有限公司。③兩組治療前、后血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、促血管生成素2(Ang-2)水平:取血清標(biāo)本,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清VEGF、Ang-2水平,試劑盒購自上海研謹(jǐn)生物科技有限公司。④兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率:包括惡心/嘔吐、皮疹、骨髓抑制、腹瀉、頭暈/頭痛。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0軟件,計數(shù)資料以百分率表示,組間率的比較采用x2檢驗;計量資料以(±s)表示,兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗,均采用雙側(cè)檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組患兒治療總緩解率為75.00%,對照組為54.17%,組間比較,觀察組較對照組高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),見表1。

表1 兩組患者近期療效對比

2.2 兩組患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平比較 治療前,兩組患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平均低于治療前,且觀察組較對照組低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),見表2。

表2 兩組患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平比較

2.3 兩組患者血清VEGF、Ang-2水平比較 治療前,兩組患者血清VEGF、Ang-2水平對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組患者血清VEGF、Ang-2水平均低于治療前,且觀察組較對照組低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清VEGF、Ang-2水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者惡心/嘔吐、皮疹、骨髓抑制、腹瀉、頭暈/頭痛發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

腦部是肺腺癌疾病進展過程中常見轉(zhuǎn)移部位,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者多已失去了手術(shù)治療機會,放療在腦轉(zhuǎn)移患者治療中占據(jù)主要地位。全腦放療是臨床治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)放療方法,不僅能控制腦轉(zhuǎn)移瘤的生長,同時能清除潛在的微小轉(zhuǎn)移病灶[7]。但全腦放療的治療劑量有嚴(yán)格限制,且會造成短期內(nèi)認(rèn)知功能降低,控制腫瘤的整體效果仍不盡理想。化療也是治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的主要方法,但由于血腦屏障的存在,常規(guī)細(xì)胞毒類藥物的全身治療難以有效抵達腦轉(zhuǎn)移病灶內(nèi),從而影響治療效果[8]。EGFR被認(rèn)為是驅(qū)動肺癌發(fā)生、遠處轉(zhuǎn)移最主要的基因,EGFR給予突變可活化通路,促進肺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移等,EGFR-TKI可選擇性抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活化,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。吉非替尼為臨床常用EGFR-TKI,本研究發(fā)現(xiàn),吉非替尼聯(lián)合全腦放療治療EGFR敏感突變肺腺癌患者的近期療效明顯高于單獨全腦放療,表明兩種方法聯(lián)合可有效提高治療效果。國內(nèi)學(xué)者閆亞飛等[10]研究指出,放療有助于提高血腦屏障滲透性,可增加EGFR-TKI治療觀察組中樞系統(tǒng)周圍藥物濃度,同時能降低EGFRT790M突變。支持本研究結(jié)果結(jié)論。本研究還發(fā)現(xiàn),吉非替尼聯(lián)合全腦放療在下調(diào)患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平方面的作用更突出,上述指標(biāo)均為肺腺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的標(biāo)志物,其水平降低表明腫瘤病情得到良好抑制。進一步證實,吉非替尼聯(lián)合全腦放療是治療EGFR敏感突變肺腺癌患者更有效方法。瞿霏霏等[11]報道顯示,肺腺癌因富含血管,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易經(jīng)血道播散而轉(zhuǎn)移至顱內(nèi),可能是其腦轉(zhuǎn)移高發(fā)的重要原因。可見血管生成在肺腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn),吉非替尼聯(lián)合全腦放療能進一步下調(diào)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者血清VEGF、Ang-2水平,其中VEGF為腫瘤血管生成的主要推動因子,其水平升高可刺激新血管生成,提高腫瘤內(nèi)部血氧含量,為腫瘤細(xì)胞增殖提供有利條件,從而促進腫瘤進展,Ang-2也是與腫瘤血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子,其能特異性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞特異的酪氨酸激酶受體,促進血管生成[12]。由此可見,吉非替尼聯(lián)合全腦放療能通過抑制患者VEGF、Ang-2表達,發(fā)揮抑制腫瘤進展的作用,從而改善治療效果。此外,吉非替尼聯(lián)合全腦放療并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率,且不良反應(yīng)均為輕中度,在患者可耐受范圍內(nèi),具有一定安全性。綜上可知,吉非替尼聯(lián)合全腦放療能進一步下調(diào)EGFR敏感突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者血清SCC、NSE、CYFRA21-1水平,同時能抑制VEGF、Ang-2表達,可有效提高治療效果,且具有一定安全性。但本研究仍存在一定不足,如未明確聯(lián)合治療的遠期療效,后續(xù)工作中仍需通過增加隨訪進一步探討。