西達本胺聯合氟達拉濱治療復發急性淋巴細胞白血病的臨床療效分析

張麗楠，邵澤濤，李學波

（1.昌樂縣人民醫院血液科，山東濰坊 262400；2.濰坊市益都中心醫院放療科，山東濰坊 262500）

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是血液科一種常見的惡性病變，該疾病發展時可導致骨髓中的原始細胞急劇異常增多，同時抑制細胞正常造血功能，導致貧血，出現中性粒細胞、血小板數量急驟減少；此外，在疾病進展期間，異常增生，的原始細胞可侵襲如肝、脾及胸腺、淋巴等，并引發相應癥狀[1]。大多數ALL起病較急，表現為頭痛、發熱、出血、骨關節疼痛、肝脾及淋巴結腫大、進行性貧血。好發于從事放射線工作者、長期與二苯蒽等化學物質接觸者、有家族白血病史的人群、兒童及青壯年，但病因尚未明確[2]。

ALL需要長期治療，通常采用化療治療。由于疾病的病程漫長性，機體易產生耐藥性，導致治療效果降低，使疾病復發。氟達拉濱是治療ALL的常用抗腫瘤藥，西達本胺作為苯酰胺類組蛋白去乙酰化酶（HDAC）亞型選擇性抑制劑，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調控作用[3]。臨床上對兩種藥物聯合治療ALL的效果研究較少，基于此，本研究對比了兩種藥物聯合治療ALL的臨床療效和安全性，為臨床治療提供資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年3月至2018年3月昌樂縣人民醫院收治的64例復發急性淋巴細胞白血病患者的臨床資料，根據治療方法的不同分為觀察組（33例，使用西達本胺聯合氟達拉濱治療）和對照組（31例，單一使用氟達拉濱治療）。觀察組患者中男性18例，女性15例；年齡26~60歲，平均年齡（42.33±4.25）歲；病程3個月~5年，平均病程（2.55±1.03）年。對照組患者中男性16例，女性15例；年齡24~55歲，平均年齡（42.47±4.31）歲；病程2個月~5年，平均病程（2.33±1.09）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經昌樂縣人民醫院倫理委員會批準。納入標準：①均符合《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識》[4]中ALL的診斷標準；②臨床資料完整。排除標準：①對本研究治療所用藥物或成分過敏者；②妊娠期婦女；③合并重大肝、腎疾病者；④治療依從性差；⑤精神障礙、無法正常交流患者。

1.2 治療方法 對照組患者使用磷酸氟達拉濱（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20054378，規格：50 mg/支）治療，靜脈給藥，25 mg/m2，每28 d靜脈給藥連續5 d，每個小瓶用2 mL注射用水配制，使配制的溶液中含有25 mg/mL磷酸氟達拉濱。將所需劑量（依據患者體表面積計算）抽入注射器內。若是靜脈推注，需再用10.9%生理鹽水10 mL稀釋，若是靜脈輸注，將抽入注射器內的所需劑量用0.9%生理鹽水100 mL稀釋靜脈輸注，輸注時間30 min。根據患者對藥物的耐受性決定治療持續時間。觀察組患者在對照組基礎上加用西達本胺（深圳微芯生物科技有限責任公司，國藥準字H20140129，規格：5 mg/片）治療，2次/周，2次服藥間隔不少于3 d，早餐后30 min服用。兩組患者連續治療3個月后評價臨床療效。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者臨床療效。完全緩解（CR）：外周血無原始細胞、無髓外白血病、骨髓三系造血恢復，原始細胞＜5%，外周血中性粒細胞＞1.0×109/L，外周血血小板＞100×109/L；4 w內未復發；部分緩解（PR）：外周血中性粒細胞＜1.0×109/L和(或)外周血血小板＜00×109/L，其他同CR；未緩解（NR）：不滿足CR和PR的均為NR，總有效率＝（CR+PR）例數/總例數×100%[5]。②比較治療前后兩組患者生存質量。采用簡明健康調查表(SF-36)[6]進行評估，分數越高，患者生存質量越高。比較兩組治療前、治療后2周、1個月以及3個月SF-36評分。③比較兩組患者不良反應發生率。包括白細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、脫發等。④比較兩組患者復發率。對兩組患者治療后6個月、1年、3年復發情況進行比較，復發率=復發例數/有效例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，多時點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSDt-檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療有效率為93.93%，顯著高于對照組的74.19%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后SF-35評分比較 兩組患者治療后SF-36評分均高于治療前，治療后1個月和3個月觀察組患者SF-36評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但治療后2周兩組患者SF-36評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后SF-36評分比較（分， ）

2.3 兩組患者不良反應發生率比較 兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較[例(%)]

2.4 兩組患者復發率比較 觀察組患者治療后6個 月、1年、3年 復 發 率 為9.68%、16.13%、29.03%，均顯著低于對照組的39.13%、52.17%、69.57%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者復發率比較[例(%)]

3 討論

急性白血病是異質性疾病，其效果不僅受治療方式影響，還受患者和惡性細胞的不同生物學特征影響，治療預后差異較大[7]。一般認為，治療效果不佳主要是由常規化療選擇性差、毒副作用大、化療的耐藥性及易復發等造成[8]。ALL具有起病急驟、病情進展快等特點，一經發現，及時治療控制病情是關鍵，一般采用多藥聯合，交替序貫的治療原則進行支持治療[9]。

有研究認為，針對ALL患者想要改善其預后生存不僅僅是延長生存的時間，重點是治療中定期強化，防止患者復發，在延長生存時間的同時改善生活質量[10]。患者治療后病情達到緩解出院，患者對于疾病的重視程度下降，不按時接受治療導致復發。或是經過長期治療，機體對于治療藥物出現了耐藥性，白細胞大量增殖、血小板減少，導致了疾病的復發。以往單獨采用氟達拉濱毒副作用較大且容易產生耐藥性，治療效果不佳[11]。本研究顯示，觀察組患者有效率顯著高于對照組，兩組患者治療后SF-36評分均高于治療前，治療后1個月和3個月觀察組SF-36評分顯著高于對照組，且兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義；且觀察組患者在治療后6個月、1年、3年復發率均顯著低于對照組，提示西達本胺聯合氟達拉濱治療提高了臨床綜合療效和患者的生存質量，生存質量的提高對患者提升治療依從性有顯著促進效果。氟達拉濱被細胞攝取后，經細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP，抑制DNA和蛋白質的合成[12]，但其存在一定的不良反應和毒副作用，而西達本胺通過抑制相關去乙酰化酶（HDAC）亞型以增加染色質組蛋白的乙酰化水平，引發染色質重塑，進而抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡，對恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉移、復發具有重要作用，與單獨使用氟達拉濱治療相比，聯合方案治療能更好地降低復發率。

綜上所述，西達本胺聯合氟達拉濱治療復發ALL能夠有效提高治療效果，安全性好，復發率低，預后良好。