吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療老年NSCLC患者的效果及其對(duì)腫瘤生物學(xué)指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)的影響#

張明明 趙云龍 侯小花

（1.焦作市第二人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 焦作 454150；2.焦作市第二人民醫(yī)院病理科，河南 焦作 454150）

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）為肺癌常見(jiàn)類(lèi)型之一，主要臨床表現(xiàn)為胸痛、聲音嘶啞、咳嗽不止等，多見(jiàn)于吸煙或被動(dòng)吸煙的人群[1]。臨床上治療該類(lèi)患者的常用手段為手術(shù)治療，而對(duì)于晚期的老年NSCLC患者手術(shù)治療意義不大，一般多以化療為主。常規(guī)化療藥為培美曲塞，起效較快，但部分患者經(jīng)長(zhǎng)期治療出現(xiàn)耐藥性，影響后期治療效果。

吉非替尼作為NSCLC新型靶向藥物，不良反應(yīng)較少，已廣泛應(yīng)用于臨床。本研究現(xiàn)采用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療老年中晚期NSCLC患者，觀察其治療效果，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院我科2018年8月至2020年10月期間85例老年中晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，采用抽簽法分成兩組，對(duì)照組42例，男22例，女20例；年齡65～89（74.17±8.72）歲；病理類(lèi)型：腺癌20例、鱗癌12例、其他10例。觀察組43例，男23例，女20例；年齡66～88（74.27±8.62）歲；病理類(lèi)型：腺癌18例、鱗癌14例、其他11例。兩組基線(xiàn)資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

NSCLC參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①胸部脹痛；②間歇或斷續(xù)出現(xiàn)痰血；③出現(xiàn)呼吸道刺激癥狀；④X線(xiàn)檢查可能看到局部肺不張、肺氣腫或病灶周?chē)霈F(xiàn)肺部炎變或浸潤(rùn)性病變

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②意識(shí)清除，能正常交流；③患者家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有重度軀體疾病者；②重要臟器功能不全；③合并凝血功能障礙；④過(guò)敏性體質(zhì)。

1.4 治療方法

所有患者在培美曲塞化療開(kāi)始前7d預(yù)防性用藥，葉酸（北京斯利安藥業(yè)有限公司，H10970079，0.4mg/片）口服用藥，0.4mg/d，在治療結(jié)束后21 d 停止用藥；維生素B12（安徽鳳陽(yáng)科苑藥業(yè)有限公司，H34020288，1ml：0.1mg）0.1mg肌內(nèi)注射。在培美曲塞治療前口服地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H44024469，0.75mg/片）2次/d，0.75mg/次，本品在給藥前1d、給藥當(dāng)天和給藥后1d連服3d。

1.4.1 對(duì)照組

給予培美曲塞治療。培美曲塞（齊魯制藥有限公司，H20103287，0.2g/支）500mg·m﹣2靜脈滴注，滴注時(shí)間10min以上，每21d給藥一次。

1.4.2 觀察組

增加吉非替尼治療。吉非替尼（阿斯利康制藥有限公司，J20180014，0.25g/片）1次/d，0.25g/次。培美曲塞在治療周期首日用藥21d為1個(gè)治療周期，所有患者均治療4個(gè)周期后，觀察各項(xiàng)指標(biāo)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 腫瘤生物學(xué)指標(biāo)

治療前后，于清晨抽取兩組空腹患者外周靜脈血5ml，離心處理，檢測(cè)患者血清胸甘激酶-1(Chest gump kinase，TK-1)、細(xì)胞角蛋白19片段(Fragment of cytokeratin 19，CYFRA21-1)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase，NSE)水平。

1.5.2 血流動(dòng)力學(xué)

治療前后，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)全血粘度低切、全血粘度高切、毛細(xì)管血粘度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

1.5.3 臨床療效

參照《腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)的新標(biāo)準(zhǔn)》[3]評(píng)估臨床療效，①完全緩解（CR）：持續(xù)4周以上的時(shí)間，腫瘤完全消失；②部分緩解（PR）：持續(xù)4周以上的時(shí)間，患者腫瘤的垂直徑與最大直徑乘積縮小50%以上，無(wú)加重現(xiàn)象；③疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積增大≤25%，腫瘤垂直徑及最大直徑乘積縮小少于50%；④疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤垂直徑及最大直徑乘積增大25%以上。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

以SPSS22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%表示，數(shù)據(jù)分析采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（）表示，數(shù)據(jù)分析采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，對(duì)照組完全緩解1例、部分緩解10例、疾病穩(wěn)定17例、疾病進(jìn)展14例，觀察組完全緩解3例、部分緩解16例、疾病穩(wěn)定18例、疾病進(jìn)展6例，觀察組總有效率為86.05%（37/43），高于對(duì)照組的66.67%（28/42），差異顯著（x2=4.4350，P<0.05）

2.2 腫瘤生物學(xué)指標(biāo)

觀察組TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE水平低于對(duì)照組，差異顯著（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后腫瘤生物學(xué)指標(biāo)對(duì)比（）

表1 兩組患者治療前后腫瘤生物學(xué)指標(biāo)對(duì)比（）

注：組內(nèi)治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)

觀察組血流動(dòng)力學(xué)高于對(duì)照組，差異顯著（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)對(duì)比（）

表2 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)對(duì)比（）

注：組內(nèi)治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

3 討論

臨床研究發(fā)現(xiàn)[4]，肺癌的發(fā)病大多與吸煙、部分職業(yè)致癌因素有關(guān)。而老年NSCLC患者大多存在其他肺部疾病，手術(shù)治療已無(wú)明顯效果。臨床主要采取傳統(tǒng)化療藥治療，雖可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但對(duì)患者的身體機(jī)造成明顯損傷，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組TK-1、CYFRA21-1、SCC-Ag、NSE水平明顯低于對(duì)照組。培美曲塞通過(guò)控制二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶等的活躍度，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞RNA和DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，最終降低腫瘤生物學(xué)指標(biāo)[5]。吉非替尼作為選擇性抑制劑，能夠?qū)υ罨鞍准っ傅募せ町a(chǎn)生影響，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增值和分裂，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。相比單純的培美曲塞，增加吉非替尼不僅能加快細(xì)胞凋亡，還可抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞傳輸增殖信號(hào)，改善腫瘤生物學(xué)指標(biāo)[6]。

NSCLC患者存在不同程度的抗凝、凝血功能障礙，引起血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常。治療后，觀察組血流動(dòng)力學(xué)高于對(duì)照組。培美曲塞改善血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯效果，推測(cè)該藥可能缺少相關(guān)作用機(jī)制。吉非替尼通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而促進(jìn)其調(diào)亡，增加血管生成因子產(chǎn)生，促進(jìn)血管生成，改善血流動(dòng)力學(xué)[7]。

治療后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組。培美曲塞能夠通過(guò)干擾細(xì)胞葉酸代謝，從而對(duì)癌細(xì)胞增生產(chǎn)生抑制作用，其用藥安全性相比傳統(tǒng)抗腫瘤藥已大幅度提升，但用藥期間仍存在一定的毒副作用，為降低藥物毒性，需補(bǔ)充維生素B12和葉酸[8]。而吉非替尼通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體突變，從而阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤效果[9]。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC患者療效確切，能夠改善患者腫瘤生物學(xué)指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)。由于本研究尚存在觀察指標(biāo)有限、樣本量較少等不足，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪調(diào)查，本研究結(jié)果具有一定偏頗，關(guān)于培美曲塞聯(lián)合吉非替尼的作用機(jī)制有待后續(xù)大量研究證明。