德谷門冬雙胰島素對比門冬胰島素30治療2型糖尿病療效與安全性的meta分析

閻鴻焰，沈東芳，姜明仲，鄧南駿，胡 銀

(重慶市忠縣人民醫院藥劑科，重慶 404300)

糖尿病(DM)是由于胰島素分泌缺陷和(或)其生物作用受損引起的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，我國主要以2型糖尿病(T2DM)為主[1-2]。2019年，國際糖尿病聯盟(IDF)的全球糖尿病地圖統計，在全世界范圍內的DM成年患者大約有4.63億，我國占1.16億，位居世界第一[1]。DM患者的高血糖狀態會誘發嚴重的腎臟、心臟、血管、神經損傷甚至截肢或死亡等并發癥[2]。大多數T2DM患者早期或許不需要胰島素來控制血糖，但隨著病程的延長，胰島β細胞功能進行性下降，胰島素的聯合治療、補充或替代治療是非常必要和重要的降糖手段[2-4]。

雙時相門冬胰島素30(BIAsp30)是一種含70%的中效魚精蛋白胰島素和30%的速效門冬胰島素(IAsp)的預混胰島素類似物，可降低餐后血糖和空腹血糖(FPG)，符合生理性胰島素的分泌特征，是目前臨床最常用的胰島素之一[5]。德谷門冬雙胰島素(IDegAsp)是由70%的超長效德谷胰島素(IDeg)和30%的IAsp組成的全球第一個可溶性雙胰島素聯合復方制劑，2種成分互不干擾，獨立發揮IDeg長效平穩無峰降糖優勢和IAsp快速降糖作用，兼顧FPG與餐后血糖控制[6-7]，可隨主餐每天1次或每天2次給藥[8]。現有研究指出，IDegAsp具有作用時間長、皮下注射次數少、低血糖風險低(尤其是夜間低血糖)、同時控制空腹及餐后血糖、血糖波動范圍小等優點[9-12]，其藥理特性在老年人、兒童、青少年，以及肝或腎功能受損患者中均保持不變[13-14]。IDegAsp與BIAsp30均含30%的IAsp成分，近年來，IDegAsp治療T2DM的臨床應用日益增多。相關研究結果也顯示，二者降糖效果和低血糖發生率相似，均可降低FPG、餐后血糖和低血糖發生率[8,14]，但研究結果均針對1型糖尿病(T1DM)和T2DM的綜合對比，且在綜述結論中IDegAsp的優勢仍存在爭議[8,12]。因此，本研究主要關注IDegAsp對比BIAsp30治療成人T2DM的療效與安全性，旨在分析IDegAsp的優勢，為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗(RCT)，無論是否進行分配隱藏或者使用盲法，不限制語言類型。

1.1.2研究對象 年齡大于或等于18歲并符合WHO最新的糖尿病診斷標準[2]的T2DM患者。

1.1.3干預措施 試驗組患者采用IDegAsp治療，對照組患者采用BIAsp30治療。2組給藥劑量、時間和頻次及合并用藥情況均不限。

1.1.4結局指標 療效指標：(1)治療后糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；(2)治療后空腹血糖(FPG)；(3)HbA1c達標率(HbA1c<7%)。安全性指標：(1)低血糖發生率；(2)夜間低血糖發生率；(3)嚴重低血糖發生率;(4)不良事件發生率(包括鼻咽炎、上呼吸道感染等)；(5)嚴重不良事件發生率(低血糖意識障礙、急性心肌梗死等)。其他指標：日均胰島素劑量。

1.1.5排除標準 (1)未公開發表或僅有摘要或數據不完整的文獻；(2)無法獲取全文的文獻；(3)重復發表的文獻。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、中國知網、萬方數據庫和維普網，檢索時限為建庫起至2021年9月。中文數據庫檢索詞為德谷門冬雙胰島素、諾和佳、雙時相門冬胰島素30、門冬胰島素30、諾和銳30、2型糖尿病、隨機對照試驗；英文數據庫檢索詞為insulin degludec/insulin aspart、insulin degludec plus insulin aspart、insulin degludec,insulin aspart drug combination、insulin degludec-insulin aspart、IDegAsp、Ryzodeg；biphasic insulin aspart 30、insulin aspart-insulin aspart protamine(30∶70)、biphasic insulin aspart 30∶70、BIAsp30、NovoMix 30、NovoLog Mix 70∶30；type 2 diabetes mellitus、diabetes mellitus,type 2、T2DM；Randomized controlled trial、RCT。采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索。

1.2.2文獻篩選、資料提取和質量評價 由2位研究者按照納入排除標準獨立篩選文獻和提取文獻資料，如遇分歧，通過討論或請第3位研究者參與裁決；提取的資料包括：(1)納入文獻的基本信息，即第一作者及發表年份、研究類型等；(2)研究對象，即總樣本量、各組樣本例數、年齡、性別比例及初始指標等；(3)干預措施，即IDegAsp/BIAsp30組用藥劑量、頻次及療程等；(4)研究結果，即治療后HbA1c水平變化及達標率、治療后FPG 水平變化、低血糖發生率、不良事件發生率及胰島素劑量等。同時根據Cochrane Reviewer Handbook的建議，采用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具對篩選后的文獻研究進行質量評價[15]，主要內容包括：(1)選擇偏倚為隨機序列產生；(2)分配隱藏；(3)實施偏倚；(4)測量偏倚；(5)隨訪偏倚；(6)報告偏倚；(7)其他偏倚。若2位研究者觀點不一致，可通過討論或請第3位研究者參與判斷。

1.3統計學處理 采用RevMan5.3軟件進行meta分析。連續型資料以均數差(MD)或標準均數差(SMD)及其95%置信區間(CI)表示，二分類資料以比值比(OR)及其95%CI表示。采用χ2檢驗異質性。當I2≤50%，P≥0.1時，各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；當I2>50%，P<0.1時，則采用隨機效應模型進行分析。若異質性過大不能合并的變量，采用描述性分析。采用倒漏斗圖評價發表偏倚；對研究結果的穩定性進行敏感性分析，以檢驗meta分析結果是否穩定。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻篩選與納入研究基本信息 初檢共獲得相關文獻353篇，按納入與排除標準，閱讀題目、摘要及全文后，最終納入9篇[16-24]文獻，共計2 701例患者，其中試驗組1 549例，對照組1 152例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2納入文獻質量評價 納入的9項研究[16-24]均為多中心、開放的RCT且描述了隨機序列產生方法，3項研究[16,19,24]介紹了分配隱藏情況；9項研究[16-24]均為開放性試驗，結果可能受盲法缺失的影響；測量偏倚中無充足數據或未提及；2項研究[21,24]的隨訪信息不足；所有納入研究[16-24]的結果均含有meta分析所需數據，報告偏倚為低風險；所有納入研究[16-24]均不清楚否存在其他偏倚來源，偏倚風險結果見表2。

表2 納入RCTs的偏倚風險評價結果

2.3meta分析結果

2.3.1治療后HbA1c 6項研究[16-19,21-22]報道了治療后HbA1c的變化，各研究間無統計學異質性(I2=5%，P=0.38),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，2組患者治療后HbA1c比較，差異無統計學意義[MD=0.00，95%CI(-0.05,0.04)，P=0.89]。見表3。

2.3.2治療后FPG 5項研究[16-18,21-22]報道了治療后FPG變化，各研究間無統計學異質性(I2=25%，P=0.25),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，試驗組患者治療后FPG顯著低于對照組[MD=-1.20，95%CI(-1.42,-0.97)，P<0.01]。見表3。

2.3.3治療后HbA1c達標率 5項研究[16-18,20,22]報道了治療后HbA1c達標率，各研究間無統計學異質性(P=0.70，I2=0%),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，2組患者治療后HbA1c達標率比較，差異無統計學意義[OR=1.11，95%CI(0.91,1.36)，P=0.29]。見表3。

2.3.4低血糖發生率 9項研究[16-24]報道了低血糖發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.25，I2=22%),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，試驗組患者的低血糖發生率顯著低于對照組[OR=0.83，95%CI(0.70,0.98)，P=0.03]。見表3。

2.3.5夜間低血糖發生率 8項研究[16-17,19-24]報道了夜間低血糖發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.39，I2=5%),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，試驗組患者的夜間低血糖發生率顯著低于對照組[OR=0.53，95%CI(0.44,0.64)，P<0.01]。見表3。

2.3.6嚴重低血糖發生率 4項研究[17,19,22-23]報道了嚴重低血糖發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.41，I2=0%),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，2組患者嚴重低血糖發生率比較，差異無統計學意義[OR=0.71，95%CI(0.38,1.31)，P=0.27]。見表3。

2.3.7不良事件發生率 8項研究[16-23]報道了不良事件發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.44，I2=0%),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，2組患者不良事件發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.05，95%CI(0.89,1.24)，P=0.57]。見表3。

2.3.8嚴重不良事件發生率 7項研究[17-20,22-24]報道了嚴重不良事件發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.26，I2=23%),采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，2組患者嚴重不良事件發生率差異比較，差異無統計學意義[OR=0.77，95%CI(0.55,1.07)，P=0.12]。見表3。

2.3.9日均胰島素劑量 4項研究[16,18,20-21]報道了日均胰島素劑量，各研究間無統計學異質性(P=0.40，I2=0%),采用固定效應模型進行分析[由于一項研究[20]的胰島素劑量單位與其他研究不相同，采用標準均數差(SMD)為分析統計量]。meta分析結果顯示，試驗組患者的日均胰島素劑量顯著低于對照組[SMD=-0.39，95%CI(-0.52,-0.25)，P<0.01]。見表3。

表3 DegAsp與BIAsp30的meta分析結果

2.4敏感性分析 對9項結局指標中納入研究的合并結果進行敏感性分析，逐一剔除納入的文獻研究后，總體敏感性結果變化均不顯著，因此可認為meta分析結果穩健可靠。但是由于納入meta分析的研究只有9項，數量較少，無法準確評價偏倚風險漏斗圖的對稱性，是本meta分析的局限性。

3 討 論

糖尿病的發病率在我國逐年攀升，2019年全球約有420萬人(20～79歲)死于糖尿病或其并發癥，約占全球全因死亡的11.3%[1]。良好的血糖控制仍是管理糖尿病的基礎，靶向治療是預防和(或)延緩T2DM患者發生糖尿病并發癥風險的關鍵因素[2]。而強化胰島素治療與低血糖的高風險有關，特別是夜間低血糖是優化胰島素治療的主要障礙；每天多次注射胰島素也成為加強治療和(或)堅持治療的關鍵障礙[25]。因此，克服上述障礙在糖尿病治療中處于重要的優先地位。

目前，常用的胰島素類似物仍有一些局限性，而IDegAsp 是一種新型的糖尿病治療藥物，現有研究表明其具有作用時間長、皮下注射次數少、低血糖風險低(尤其是夜間低血糖)控制空腹及餐后血糖，血糖波動范圍小等優點，可有效克服現存的主要障礙[8,10]。由于IDegAsp和BIAsp30均為70∶30配比的聯合復方制劑，均含30%的IAsp，且BIAsp30為目前常用的胰島素，而IDegAsp為新型的聯合制劑，兩者均可有效降低FPG且作用時間長，能有效減少低血糖的發生[8,14]。

FPG可以有效評估患者的即時血糖水平，為診斷DM和評價治療療效的主要依據，而HbA1c可以反映DM患者的平均血糖水平，為評估長期血糖控制效果的“金標準”[2]。本研究結果顯示，在降低HbA1c和治療后HbA1c達標率方面，IDegAsp與BIAsp30比較，差異無統計學意義(P>0.05)。而在降低FPG水平方面，IDegAsp優于BIAsp30。在安全性方面，IDegAsp的低血糖發生率和夜間低血糖發生率顯著低于BIAsp30；在嚴重低血糖發生率、不良事件發生率和嚴重不良事件發生率方面，IDegAsp和BIAsp30之間差異無統計學意義(P>0.05)。

所有納入研究的給藥頻次一致(每天2次，100 IU/mL)，給藥頻次對研究結果不會產生影響，但在IDegAsp控制FPG和降低低血糖風險更有效的情況下，IDegAsp組的日均胰島素劑量顯著低于BIAsp30組。由于BIAsp30注射前需提前混懸均勻，而IDegAsp的可溶解性消除了在注射前再混懸的需要，因此納入的9項研究均為開放性研究，未對研究者和受試者實施盲法，研究者和受試者可能預測到分配結果而發生實施偏倚，可能對meta分析結果造成一定程度影響。

本研究不足之處：(1)納入的研究中療程為6～28周，缺乏長期療效和安全性評價，后續需要長療程的文獻研究對結果進行評價；(2)納入的研究多為跨國多中心研究，由于飲食、種族和生理代謝等不同種族間存在差異，IDegAsp在中國上市時間較短，仍需更多的我國或亞裔人群的臨床研究來驗證；(3)納入的文獻研究數量和樣本量均偏少，可能影響研究結果的可靠性。

綜上所述，基于現有文獻研究數據的meta分析得出，IDegAsp的優勢是有效降低低血糖和夜間低血糖風險和減少胰島素劑量，特別是對傳統多劑量胰島素療法存在局限性和依從性差的患者，提示IDegAsp可能是T2DM患者一個不錯的新的治療選擇。