補腎宣肺方治療慢性阻塞性肺疾病緩解期的臨床研究*

尹政先，劉克勤，陳 靜，劉 鵬

(太原市中醫醫院：1.肺病科；2.消化科；3.治未病科，山西 太原 030009)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，不完全可逆且多呈進行性發展，早期無癥狀，晚期喘息、氣短日漸加重。據統計，COPD在全球人群中發病率約為10%[1]。目前，COPD位居世界第4位死因，經濟負擔居第5位。已有研究表明，COPD緩解期治療西醫多采用長效β2受體激動劑、糖皮質激素及長效抗膽堿藥物等[2]，可以降低急性加重的頻率，在短期內改善肺功能。但長期的臨床試驗顯示，這些藥物并不能改變患者肺功能下降的趨勢，也無法降低病死率，COPD仍是不可治愈的[3]，屬于中醫“肺脹”范疇。本院肺病科全國名老中醫王有奎主任倡導“抓病機用主方”，提出“一病有一主要病機，主導疾病的發展演變規律，抓住主要病機制定治則方藥，通過辨病辨證相結合治療疾病”。COPD緩解期病機是肺腎氣虛，兼氣滯痰阻，以經驗方“補腎宣肺方”治療，可補肺益腎、宣肺化痰平喘，調理恢復臟腑功能，減少急性發作次數，提高患者的生活質量?，F將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 收集2015年1月至2019年12月在本院肺病科門診及住院患者90例的臨床資料，西醫診斷明確，篩查肺功能均為中度COPD患者，采用隨機數字表法將其分為噻托溴銨組(1組)、補腎宣肺方+噻托溴銨組(2組)、補腎宣肺方組(3組)，每組30例。其中1組男25例，女5例；年齡41～79歲，平均(66.03±3.78)歲；2組男24例，女6例；年齡45～79歲，平均(66.13±3.27)歲；3組男24例，女6例；年齡41～78歲，平均(66.07±3.21)歲。各組在治療過程中雖有脫落病例，但經過申請延期搜集病例，均達到30例，因COPD臨床發病中男性較女性多，3組之間男女比例值(4∶1～5∶1)、初始肺功能比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》。

表1 3組肺功能主要指標初始治療前比較

1.1.2西醫診斷標準 根據我國中華醫學會呼吸病學分會修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年版)》[4]。(1)COPD診斷標準：①有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，且有暴露于危險因素病史的患者，需考慮本??；②肺功能檢查：吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%，即明確存在持續的氣流受限，除外其他疾病后可確診；③胸部X線片：肺過度充氣、肺容積增大。(2)病情分級標準:以肺功能將COPD分為4級：FEV1/FVC<70%者；①Ⅰ級(輕)：FEV1占預計值百分比(FEV1%)≥80%；②Ⅱ級(中)：50%≤FEV1%<80%；③Ⅲ級(重)：30%≤FEV1%<50%；④Ⅳ級(極重度)：FEV1%<30%。(3)病程分期標準：①急性加重期，呼吸道癥狀超過日常變異范圍的持續惡化，并需改變藥物治療方案，病程中常有短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，膿性或黏液膿性，可伴有發熱等炎癥明顯加重的表現。②緩解(穩定)期：咳嗽、咳痰、喘息氣短等癥狀穩定或輕微，病情基本恢復到急性加重前的狀態。

1.1.3中醫診斷標準 參考中醫診斷學及《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中關于咳嗽、肺脹、喘證，辨證為肺腎氣虛，氣滯痰阻證。主癥：喘息氣短，活動后加重，有痰，不易咳出。次癥：腰膝酸軟、乏力、少氣懶言、惡風寒、小便頻、口唇紫暗、舌暗苔白、脈沉弦滑。以上主癥必備，次癥見兩癥以上，參照舌脈即可診斷。

1.1.4納入標準 (1)符合COPD的診斷。(2)符合肺腎氣虛，氣滯痰阻證。(3)符合COPDⅡ級緩解期。(4)年齡40～79歲。

1.1.5排除標準 (1)確診為COPD急性發作者。(2)年齡小于40歲或大于79歲患者。(3)精神疾病患者。(4)合并有糖尿病、心、肝、腎異常和造血系統嚴重原發性疾病者。(5)合并有肺間質纖維化、支氣管哮喘、肺結核、肺癌等其他嚴重肺部疾病患者。(6)疑有酒精或藥物濫用史、無法判定療效或資料不全等影響療效判定者。

1.1.6病例剔除標準 (1)不符合診斷、納入和排除標準者。(2)已進行隨機分配，但受試者未能接受治療。(3)合并使用其他藥物，影響藥物療效判斷者。

1.1.7病例脫落標準 (1)符合納入標準，已進行隨機分配及藥物使用，但未完成規定觀察周期的受試者。(2)受試者自愿終止臨床試驗，提出退出者。(3)受試者未按規定用藥。(4)受試者出現嚴重不良事件、不良反應或并發癥。(5)受試者病情發展嚴重至惡化，須采取緊急措施者。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 西藥：吸入噻托溴銨[太原市中醫醫院藥劑科，勃林格殷格翰公司；南昌弘益藥業，批號180414/180735；規格18 μg，10粒]。中藥：補腎宣肺方基本方(組成：人參12 g，沉香4 g，熟地21 g，山萸12 g，五味子15 g，補骨脂21 g，黃芪30 g，當歸12 g，炙麻黃6 g等)，由太原市中醫醫院藥劑科按照“補腎宣肺方”組成配制后發放。

1.2.2治療方法 1組吸入噻托溴銨，每次1粒，每天1次。治療期間不服用其他藥物。2組給予補腎宣肺方，每天1劑,分早、晚2次口服。同時吸入噻托溴銨每次1粒，每天1次。3組給予補腎宣肺方，每天1劑,分早、晚2次口服。如果在治療過程中出現COPD急性發作，則采用2013年《GOLD指南》中提出的規范治療方案治療，如吸入短效支氣管擴張劑、全身使用糖皮質激素、靜脈滴注抗菌藥物及呼吸支持治療等，待癥狀緩解進入穩定期后再重新計算療程。以3個月為1個療程，共治療2個療程。

1.2.3觀察指標 (1)肺功能：于入組時、治療3個月，治療6個月結束后各測1次。肺功能由太原市中醫醫院肺功能室測定，肺功能儀型號為德國JAEGER PFT。(2)中醫臨床證候評分表：于入組時、治療3個月，治療結束后各評定1次。(3)呼吸困難評分量表：于入組時、治療3個月，治療結束后各評定1次。(4)6 min步行試驗：于入組時、治療3個月，治療結束后各評定1次。(5)記錄急性加重次數(感冒發作次數、肺部感染發作次數、抗菌藥物的使用頻率)，于治療3個月，治療6個月結束后進行評估。

1.2.4安全性指標(治療前后檢查) (1)血、尿常規；(2)肝功能、腎功能、心電圖。

1.2.5不良事件和不良反應的記錄 觀察3組患者在治療期間是否出現呼吸困難加重、心悸、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、血壓升高及過敏反應等情況，均應做詳細觀察及記錄。(1)藥品不良事件是指在藥物治療過程中出現的損害性臨床事件，其不一定與該藥成因果關系。(2)詳細記錄試驗期間出現的不良事件及不良反應，評價其與試驗藥物是否相關。(3)發現不良事件及不良反應時，可根據病情認定是否需要終止試驗，并進行追蹤隨訪，記錄其結果。若治療前后出現安全性指標的異常，須在適當時間復查，并與受試者發病、治療等情況進行綜合分析，確定是否與試驗藥物有關。

1.2.6療效評價 (1)肺功能：FEV1%和FEV1/FVC，比較改變的均值。(2)中醫證候療效判定標準，痊愈：中醫臨床癥狀消失或基本消失，證候積分值減少大于或等于90%；顯效：中醫臨床癥狀明顯改善，證候積分值減少大于或等于70%～<90%；有效：中醫臨床癥狀有所好轉，證候積分值減少大于或等于30%～<70%；無效：臨床癥狀于治療前后無明顯改變，證候積分值減少小于30%?？傆行Ю龜?痊愈例數+顯效例數+有效例數。計算公式(尼莫地平法)：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%；(3)呼吸困難評分量表：癥狀程度評分有5級，0分為無癥狀，1～4分按癥狀嚴重程度劃分，1分為輕度，2分為中度，3分為嚴重，4分為非常嚴重。

2 結 果

2.1臨床療效指標分析 (1)6 min步行試驗給藥后3組的步行距離都有增加。從置信區間比較，第2組步行增加的最穩定。從相對治療前的絕對值變化量來看，1組步行增加絕對值差異無統計學意義(P>0.1)。3、6個月后，均呈現出3組>2組>1組，差異均有統計學意義(P<0.005)。見表2。(2)肺功能變化：3組肺功能均有不同程度改善，FEV1%在給藥6個月后均有增長，但第1組改善不明顯。第2、3組均顯著改善。從均值來看，第3組3、6個月后的效果均優于第2組，差異均有統計學意義(P<0.05)。FEV1/FVC在給藥后均有增長，第1組改善不顯著，第2、3組給藥后改善顯著。從均值看，第2組在3、6個月后的效果均優于第3組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。(3)呼吸困難評分：3組的呼吸困難都得到了顯著改善，與時間呈正相關(P<0.05)。從評分均值和改進的幅度來看，第2、3組優于第1組，第3組的改善最穩定而持久的。從均值差變化可以看出，第2組前3個月的效果優于后期，第3組則是6個月效果優于前3個月，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。(4)中醫臨床證候評分：3組的中醫證候評分均得到改善，與時間呈正相關(P<0.05)。從評分均值和改進的幅度來看，第2、3組優于第1組，第3組是最穩定而持久改善的。從短期內快速改善證候評分來看，以2組為快。第2組前3個月的效果優于后期，第3組的6個月效果優于前3個月，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。(5)急性加重結論：第2、3組加重的次數均少于第1組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表6。

表2 6 min步行試驗結果比較

表3 肺功能主要指標前后比較

表4 呼吸困難評分比較分)

表5 中醫臨床證候評分比較分)

表6 急性加重次數比較(n)

2.2不良反應及安全性分析 治療過程中，3組患者均未發生肝、腎、心、血液系統、咽喉部等損害現象。第1組有1例患者出現排尿困難，考慮與噻托溴銨抗膽堿能受體作用不良反應有關，退出，已由候補患者繼續完成病例治療觀察。

3 討 論

3.1補腎宣肺方治療COPD的依據 COPD屬于中醫“肺脹”范疇，各家所論病因及治則不一。鄭潔等[6]認為COPD痰瘀伏肺，肺氣壅塞是基本病機，祛痰化瘀、調補肺脾等治療有效。王家琳[7]論治原則是木火刑金重在清肝火；氣郁痰聚注重條達肝木；肺病氣傷重在柔肝斂肝；養肝益陰以固肺氣。有研究應用補肺湯治療COPD[8]，尤重溫陽、攝納元氣，可明顯改善其呼吸功能，提高其生活質量。陳晶晶等[9]認為COPD首要病因在肺虛，痰瘀互結、肺脾腎虧虛是COPD穩定期的關鍵病理機制，提出以補肺潤肺為首，提高肺臟功能；以化痰消瘀為軸，祛除病理因素；以健脾益氣為法，杜絕生痰之源；以益腎納氣為根，改善咳喘癥狀。李穎等[10]指出，晁恩祥教授針對慢阻肺穩定期肺腎兩虛的病機特點,研制了調補肺腎方?？梢姶蠖嗪鲆暳朔蔚男l功能在肺脹進展中的影響。

王有奎[11]提出：氣虛、氣滯、氣機不利是引起肺系疾病的根本原因，主張“西醫辨病，中醫辨證，扶正固本”，臨床以補腎納氣治療COPD，最終修改擬定基礎方“復健湯[12]”。作者發現COPD緩解期病機是肺腎氣虛，兼氣滯痰阻；“抓病機用主方”，施以“補腎宣肺方”，方中人參大補元氣，補肺益脾，沉香溫腎納氣平喘，共為君藥；以熟地滋補腎陰，填精益髓，五味子上斂肺氣，下滋腎陰，肺腎共補，益氣生津，山茱萸補益肝腎，平補陰陽，補骨脂補腎助陽、納氣平喘，共為臣藥，增強益腎平喘之功；黃芪補益脾肺，益氣固表，當歸補血圣藥，兼可活血行瘀，亦為臣藥，增強益肺養血之功；熟地、當歸補陰養血，使陰血豐盛，氣有所依存。炙麻黃、杏仁為平喘對藥，一宣一降，宣肺平喘為佐使藥。佐助茯苓健脾滲濕，加強脾主運化的功能，杜絕生痰之源。諸藥合用重在補肺益腎、宣肺化痰平喘，肺宣發肅降功能協調，痰濁順利排出，恢復“肺主呼氣，腎主納氣”功能?，F代藥理研究顯示，人參具有延緩細胞衰老、益智、促進性激素釋放作用和調節免疫作用[12]；沉香均具有廣泛的生物活性，例如抗菌、抗腫瘤和抑制乙酰膽堿酯酶等作用[13]。炙麻黃含有的麻黃素成分，是腎上腺素受體的興奮劑，可直接起到擴張氣管支氣管的重要作用[14]。諸藥合用可使肺功能有所逆轉，延緩肺功能下降，減少急性發作次數，改善患者生存質量。

3.2結論與建議 本研究通過對“補腎宣肺方”對照聯合噻托溴銨吸入劑治療COPD緩解期患者的臨床療效觀察，量化評價該方案的臨床價值，結論如下：補腎宣肺方服用安全，遠期療效穩定而持久，可以顯著增加6 min步行距離，穩步而持久地提升肺功能，尤其對肺功能分級指標FEV1%改善值優于西藥及中西藥聯合組，部分患者肺功能分級從中度改善為輕度，同時能穩定而持久地改善呼吸困難、咳痰、喘息等自覺癥狀，延緩肺功能下降，并減少急性發作次數。

要在短期內快速穩定提高6 min步行距離，提高患者依從性，并改善肺功能FEV1/FVC，需要中藥聯合吸入噻托溴銨。噻托溴銨粉吸入劑是長效抗膽堿能藥物，可以與平滑肌的M3 受體結合產生擴張支氣管平滑肌的作用，同時可以24 h 持續抑制乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮作用[15]，主要用于COPD 患者的維持治療，減少COPD 急性加重，改善患者的肺功能，但需要患者堅持長期用藥[16]。

總之，以人的健康為研究對象與實踐目標的健康醫學是今后醫學發展的方向[17]。3組患者參加治療后的肺功能檢查結果提示，仍屬于氣流不完全可逆，經過半年治療仍然診斷為COPD。另外，3組6 min步行距離增加的絕對距離最多，但不穩定，組內差異較大，可能仍與樣本數量小有關，需要進一步觀察研究。鑒于COPD發病病程一般在10年左右，分析結果可能與治療的療程有關，建議延長中藥的治療療程，繼續觀察2年或更久之后的肺功能及病情變化，以發現更好的治療方法，讓COPD患者能夠獲得更健康的生活。