“益氣消痞方”聯合枸櫞酸莫沙比利片治療糖尿病胃輕癱中虛絡阻證45例臨床研究

俞燁晨 王 旭 錢小雷 邢 科

（1.南京中醫藥大學南通附屬醫院，江蘇南通 226001；2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，江蘇南京 210029）

糖 尿 病 胃 輕 癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病常見的并發癥，屬糖尿病自主神經病變，臨床主要表現為惡心嘔吐、餐后飽脹感、腹脹等癥狀。流行病學調查顯示，50%~76%的糖尿病患者并發胃輕癱，并且多數伴有消化道癥狀[1]。目前西醫治療DGP是在控制血糖的基礎上，采用促進胃排空的藥物，如甲氧氯普胺、多潘立酮、紅霉素等，但療效有限，長期使用可產生失眠、焦慮、行動遲緩等不良反應，且會產生耐藥性[2]。中醫認為DGP以中焦脾土虛弱為本，食、痰、瘀阻絡為標，臨床常見證型為中虛絡阻證，其病機為消渴日久，脾胃受損，運化失職，升降失司，氣血不暢，痰瘀阻絡，致中焦痞滿失暢。益氣消痞方是南京中醫藥大學王旭教授在香砂六君子湯的基礎上化裁以治療糖尿病胃輕癱的經驗方，具有益氣健脾、通絡消痞之效，臨床療效顯著。本研究觀察了益氣消痞方聯合枸櫞酸莫沙比利片對DGP中虛絡阻證患者胃輕癱癥狀指數（GCSI）評分、血糖水平、血清胃腸道激素指標的影響，并與單用枸櫞酸莫沙比利片治療的對照組患者進行療效比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年12月至2020年12月南京中醫藥大學南通附屬醫院老年科及內分泌科確診DGP且辨證為“中虛絡阻證”證候的患者90例，按隨機數字表法隨機分為治療組與對照組，每組45例。治療組男22例，女23例；平均年齡（45.91±5.11）歲；平均病程（6.16±2.01）年。對照組男21例，女24例；平均年齡（46.62±5.47）歲；平均病程（6.26±2.41）年。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經南京中醫藥大學南通附屬醫院醫學倫理委員會審批通過（通中院〔2021〕字003號）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《內分泌內科學》[3]中糖尿病胃輕癱診斷標準擬定。糖尿病病史5年以上；伴有早飽、惡心、噯氣、食欲不振等上腹部不適癥狀，并持續4周以上；鋇餐檢查提示胃蠕動減弱、排空延遲等。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]365并結合臨床經驗擬定DGP中虛絡阻證中醫辨證標準。主證：胃脘脹滿，脘腹痞塞，納呆。次證：惡心嘔吐，倦怠乏力，胃脘疼痛，大便溏薄。舌脈：舌質黯，或邊有瘀斑瘀點，或舌下脈絡迂曲，苔白，脈沉澀或沉細。具備主證2項、次證2項，結合舌脈，即可辨證。

1.3 納入標準 符合DGP西醫診斷標準及中虛絡阻證中醫辨證標準；病程超過3個月；年齡30～60歲；停用胃腸動力藥、消化酶制劑、抑酸、抗膽堿能、雙胍類等藥物1個月以上者；遵從醫囑并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 有消化道潰瘍、幽門梗阻、腫瘤等器質性病變，或合并有其他嚴重疾病者；近6個月有糖尿病急性并發癥發生者；非糖尿病導致的胃輕癱者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；不能配合治療者或精神病患者。

2 治療方法

2組患者均予降糖、降壓、降脂等基礎治療。結合患者病情，予磺脲類、二肽基肽酶4抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑或胰島素降糖，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣拮抗劑等降壓，他汀類藥物降脂。

2.1 對照組 予枸櫞酸莫沙比利片（江蘇豪森藥業集團有限公司，批號：H19990315，規格：5 mg×30片）口服，每日3次，每次1片。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑益氣消痞方。藥物組成：太子參12 g，炒白術10 g，茯苓15 g，法半夏12 g，陳皮6 g，木香6 g，砂仁3 g，天花粉12 g，葛根15 g，黃連3 g，鬼箭羽15 g。夜寐欠佳者，加酸棗仁12 g、首烏藤10 g；胃脹較重者，加紫蘇梗10 g、厚樸10 g；便秘者，加熟大黃3 g、郁李仁10 g。中藥湯劑由南京中醫藥大學南通附屬醫院代煎藥房提供。每日1劑，水煎200 mL，分早晚2次服。

2組療程均為3個月。囑患者適當運動、戒煙、限酒、減肥、控制飲食。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 GCSI評分 治療前后分別記錄2組患者GCSI評分。GCSI量表由餐后飽脹/早飽、腹脹、惡心嘔吐3個子項組成，按癥狀無、輕、中、重分別計0、2、4、6分，各子項評分總和即為GCSI總分。

3.1.2 血糖水平 治療前后檢測2組患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

3.1.3 血清胃腸道激素指標 治療前后檢測2組患者血清胃泌素-17（G-17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ（PGⅠ/Ⅱ）、ANO1（即跨膜蛋白16A）水平。清晨空腹（禁食10 h）靜息狀態采集患者肘靜脈血液3 mL，采用酶聯免疫吸附法測定G-17、PGⅠ、PGⅡ、ANO1水平，試劑盒購自上海梵態生物科技有限公司。

3.1.4 安全性指標 監測2組患者治療期間血尿糞常規、肝腎功能等，記錄皮膚過敏等不良反應發生情況。

3.2 中醫證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]366擬定中醫證候療效判定標準。主證（胃脘脹滿、脘腹痞塞、納呆）及次證（惡心嘔吐、倦怠乏力、胃脘疼痛、大便溏薄）按癥狀嚴重程度無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。采用尼莫地平法計算2組患者療效指數。療效指數=（治療前中醫證候評分-治療后中醫證候評分）/治療前中醫證候評分×100%。顯效：臨床癥狀基本消失或明顯好轉，療效指數≥70%；有效：臨床癥狀有所緩解，30%≤療效指數＜70%；無效：臨床癥狀無明顯改善，或病情進一步惡化，療效指數＜30%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用（x-±s）表示，滿足正態性、方差齊性者，組內比較采用配對 t 檢驗，組間比較采用成組 t 檢驗；若不滿足正態性、方差齊性者，組內比較采用配對樣本秩和檢驗，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數資料以例/率表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后GCSI評分比較 治療前2組患者GCSI各子項評分及總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者GCSI各子項評分及總分均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組上述評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后GCSI評分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對照組患者治療前后GCSI評分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

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3.4.2 2組患者治療前后血糖水平比較 治療前2組患者FBG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后FBG、2 hPG、HbA1c水平比較（x-±s）

3.4.3 2組患者治療前后血清胃腸道激素指標比較 治 療 前2組 患 者 血 清G-17、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ、ANO1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者血清G-17、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ水平均明顯高于本組治療前（P＜0.05），治療組明顯高于對照組（P＜0.05）；治療后2組患者ANO1水平均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后血清胃腸道激素指標比較（x-±s）

3.4.4 2組患者中醫證候療效比較 治療組中醫證候總有效率為80.00%，明顯高于對照組的57.78%（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者中醫證候療效比較 單位：例

3.5 安全性評價 治療期間2組患者未出現皮膚瘙癢、腹痛腹瀉等與治療藥物相關的不良反應，治療后復查三大常規及肝腎功能均提示在正常范圍內。

4 討論

隨著飲食結構、社會節奏的改變，DGP的發病率逐年升高。本病的發病機制尚不明確，多數學者認為與自主神經病變、微血管病變、精神刺激等因素有關。DGP主要癥狀為胃排空延遲，胃排空是指胃竇和胃底收縮融合，抑制幽門和十二指腸收縮，胃排空需要Cajal間質細胞（ICC）、腸外自主神經、胃腸平滑肌的共同作用[5]。引起胃腸道平滑肌功能異常，導致胃排空延遲的主要原因有：人體內糖代謝紊亂，導致血管結構改變，基膜增厚，造成血管壁變窄，局部組織缺血；細胞內環境改變，影響了細胞內酶的活性，神經傳導變差；各種代謝產物產生過多的氧自由基，釋放炎癥因子，損傷了血管內皮細胞功能[6]。枸櫞酸莫沙比利片是5-羥色胺（5-HT）4受體高效選擇性激動劑，作用于消化道的5-HT4受體，可增加乙酰膽堿的釋放，促進胃腸道蠕動。枸櫞酸莫沙比利片不僅能直接作用于消化系統，也能通過調節胃腸道功能，改善胃腸道內環境，促進毒素排出，緩解DGP患者的不適癥狀。

糖尿病可歸屬于中醫學“消渴”范疇，脾胃互為表里，位居中焦，脾主運化水谷，胃主受納腐熟，脾胃是氣血生化之源，歷代醫家認為消渴的發病與脾胃功能失調有著密切聯系。DGP可歸屬于中醫學“痞滿”范疇，但與單純“痞滿”有所不同，該病以“消渴”為基礎而發病。消渴日久，脾胃受損，脾胃升降失司，不能維系平衡，清陽不升，脾陰不降，壅塞中焦，導致痞滿；或消渴久病，耗氣傷陰，加之情志不遂，肝郁氣滯，木乘脾土，造成脾胃氣機升降失職；或過食肥甘厚味，或憂思過度，或先天稟賦不足，引起脾胃虛弱，中焦失運，最終導致脾升胃降功能異常。本病屬本虛標實之證，脾虛胃弱為本，氣、痰、瘀、食阻絡為標。治療當以健脾益胃治本，消痞通絡治標，標本兼顧。王旭教授認為DGP發病多因消渴日久，脾胃受損，運化無權，升降失司則食滯中焦；消渴日久，瘀血阻絡，氣血運行不暢可致中焦痞滿失暢。由此王師確立了益氣健脾、通絡消痞的治療大法，以《太平惠民和劑局方》中的香砂六君子湯為基本方總結出治療本病的經驗方“益氣消痞方”[7]。方中太子參藥性平和，健脾益氣、生津潤燥，配伍白術，既能補脾益氣，又能理中和胃；茯苓健運脾氣、淡滲利濕，使參術補而不滯，用之則濕無所聚、痰無由生，白術與茯苓相伍，一燥一滲，健脾運濕、和中消滯；法半夏燥濕化痰，兼和胃止嘔、辛散消痞，與白術合用燥濕助運，使濕濁除而脾氣健；陳皮理氣行滯；木香辛行苦泄、醒脾和胃，砂仁健脾化濕、溫中止嘔，兩藥共用調暢中焦氣機；天花粉、葛根生津止渴；黃連清中焦之火；鬼箭羽涼血活血。研究表明，香砂六君子湯不僅能抑制胃黏膜水腫、充血等病變，預防腸上皮化生的發生，還能抑制胃蛋白酶及胃酸的分泌，從而保護胃黏膜，同時香砂六君子湯也可以起到調節血糖的作用[8-9]。藥理研究證實，黃連可通過抗氧化應激、促進胰島β細胞的修復和再生、調節胰高糖素樣肽-1（GLP-1）水平等方式控制血糖[10-11]。鬼箭羽為涼血化瘀之品，藥理研究表明其能顯著刺激胰島素分泌，調節機體血流變，從而達到降糖、減輕神經病變的目的[12]。

胃泌素是一種由十二指腸近端黏膜細胞合成，胃竇部G細胞分泌的胃腸道激素，是反映胃竇分泌功能的敏感指標，在調節胃腸功能、維持消化道結構完整性方面具有重要作用[13]，其中G-17是最重要且最有活性的胃腸道激素。根據胃蛋白酶原的生化性質和免疫原性可將其分成PGⅠ和PGⅡ兩個亞群，PGⅠ和PGⅡ由不同部位的細胞分泌，因此可較好地體現胃黏膜各部位的胃蛋白酶原分泌功能[14]。G-17和PG被稱為是“血清學上的胃鏡檢測”，目前已被作為篩查早期胃癌和慢性萎縮性胃炎的常用指標之一[15-16]。同時，早期DGP患者血清G-17和PG水平出現異常，可作為疾病篩查與早期診斷的重要依據[17]。ICC可控制胃腸自主節律，當胃腸道功能紊亂時，ICC的數量、結構、功能會發生改變。跨膜蛋白16A又稱作ANO1，研究發現其在ICC細胞膜上高表達，當ICC結構發生變化時，ANO1的水平也會有所改變[18]。ANO1是鈣激活氯通道（CaCCs）的跨膜轉運蛋白，而CaCCs在調節ICC生物活性，參與電流的產生及傳導，促進胃腸蠕動方面發揮重要作用，故ANO1可認為是評價ICC損傷的特異性指標，可用于評估胃腸道功能情況[19]。

本研究結果表明，治療后2組患者臨床癥狀均得到明顯改善，且治療組癥狀改善程度明顯優于對照組。治療后2組患者血糖情況均較本組治療前有所改善，治療組優于對照組，表明聯合治療方案能更好地改善患者糖代謝紊亂。治療后2組患者G-17、PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ水平升高，ANO1水平降低，且治療組改善程度優于對照組，表明聯合治療方案有助于促進胃腸道分泌功能恢復，使ICC損傷得以緩解。綜上，在枸櫞酸莫沙比利片基礎上加用益氣消痞方可顯著緩解糖尿病胃輕癱中虛絡阻證患者臨床癥狀，并能進一步改善糖代謝紊亂，調節胃腸道激素，促進胃腸功能恢復。但本次研究的樣本數有限，隨訪周期較短，擬繼續收集樣本并進行遠期療效評估，同時開展益氣消痞方重要藥味之間的相互作用機制研究。