康柏西普聯合Ahmed引流閥植入及白內障超聲乳化貫序治療新生血管性青光眼

王亞辰，趙麗君

0引言

作為一種嚴重影響患者視功能的難治性青光眼，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)的發病機制是各種原因導致的虹膜表面及房角異常新生血管及纖維血管膜形成，導致房角關閉眼壓升高，藥物治療或傳統的濾過手術降眼壓效果均不理想[1]。目前已證實眼內新生血管形成的關鍵環節是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，而康柏西普(Conbercept)作為目前臨床上常用抗VEGF的藥物，在手術前進行玻璃體腔注射，能夠抑制消退新生血管、減少出血，為后續手術治療、術后恢復創造有利條件[2]。近年來，引流閥植入術因其降眼壓效果可靠、術后并發癥少，在臨床上常常被首選用來治療包括NVG在內的各類難治性青光眼[3]。對于合并白內障的患者來說，引流閥植入聯合白內障超聲乳化吸除聯合人工晶狀體植入術，降低眼壓的同時，有助于提高視力。本文回顧性研究我院于2018-06/2020-01收治的NVG合并白內障的患者，予玻璃體腔注射康柏西普后進行聯合術式(Ahmed引流閥植入術聯合白內障超聲乳化吸除術)，術后隨訪1a，現報告如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析。選擇2018-06/2020-01于大連市第三人民醫院就診的NVG合并白內障患者18例18眼。納入標準：(1)根據眼部常規檢查，眼部超聲、超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscope,UBM)、前房角鏡、眼壓(NCT/Schiotz)和房角檢查結果，納入研究的患者均為房角黏連、關閉的Ⅲ期NVG(閉角型青光眼期)[4]；(2)玻璃體腔注射康柏西普后接受聯合Ahmed引流閥植入及白內障超聲乳化吸除術治療。排除標準：合并明顯玻璃體積血患者。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會通過批準實施。

1.2方法對于患有糖尿病、高血壓的患者，術前控制空腹血糖<8.3mmol/L、血壓≤160/90mmHg，全身狀態平穩可耐受手術。術前2～3d左氧氟沙星滴眼液點眼。所有手術均為我院青光眼組同一主任醫師完成。

1.2.1玻璃體腔注射康柏西普表面麻醉后開瞼固定，于角膜緣后4mm注射針垂直刺入鞏膜，達玻璃體腔的位置后勻緩地推注0.05mL康柏西普注射液[5]。于2∶00～3∶00位角膜緣做前房穿刺口，放出少量房水，指測眼壓正常，術畢測光感(+)，加替沙星眼用凝膠涂眼。術后予每日適當前房放液。

1.2.2白內障超聲乳化聯合Ahmed植入術[6-7]玻璃體腔注射康柏西普后3～7d行二次聯合手術。表面麻醉聯合結膜筋膜下麻醉之后，固定眼球，在距離顳上距角膜緣5mm處剪開球結膜及筋膜并分離至赤道后球周組織。在筋膜下放置絲裂霉素棉片(濃度0.4mg/mL)局部浸潤4min，后用大量無菌氯化鈉溶液沖洗。初始化引流閥后，8-0縫線結扎引流管根部，將引流盤固定于角膜緣后9mm赤道后間隙，穿刺針距角膜緣5mm處鞏膜下潛行穿刺入前房。作透明角膜隧道切口及輔助切口，環形撕囊、超聲乳化晶狀體核后，吸出皮質。所有病例均后囊完整，符合指征的病例則植入人工晶狀體于囊袋內。修剪引流管至適宜長度，將引流管沿鞏膜隧道插入前房，固定引流管，分層縫合。完成手術后使用適量妥布霉素地塞米松眼膏封眼。

1.2.3術后護理術后每天觀察前房、濾泡情況及眼壓(NCT)。術眼予1%醋酸潑尼松龍滴眼液及普拉洛芬滴眼液點眼每天4次，共計6wk。術后出現2眼淺前房患者予復方托吡卡胺眼水麻痹睫狀肌治療，1眼脈絡膜脫離眼予球周地塞米松注射，妥布霉素地塞米松眼水點眼及復方托吡卡胺眼水麻痹睫狀肌等綜合治療。所有患者術后4wk補充全視網膜激光光凝治療，隨訪中對出現增殖包裹的病例(3眼)予針撥分離并予0.2mL氟尿嘧啶結膜下注射連續3d。

1.2.4術后監測及隨訪術后1,7d，1、3、6mo，1a監測最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、濾泡及眼底情況。

療效判定：手術效果[8]：完全成功：術后不需要使用降眼壓藥物眼壓控制在6～21mmHg；部分成功：術后需要加用1種及以上降眼壓藥物眼壓控制在6～21mmHg；失敗：術后使用3種降眼壓藥物后眼壓仍控制不佳，或長期低眼壓(眼壓小于6mmHg)，或出現嚴重并發癥。視力評價[9]：將末次隨訪的BCVA與術前進行比較，當提高≥1行或BCVA性質改變(例：眼前手動到0.06)為視力提高；當提高或下降小于1行時則為視力穩定；當下降≥1行或BCVA性質改變(例：有光感到無光感)則為視力降低。

統計學方法：采用SPSS 21.0處理數據，重復測量數據使用重復測量數據的方差分析進行比較，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1納入患者術前一般資料本研究最終患者18例18眼，其中男9例9眼，女9例9眼，年齡37～86(平均59.22±13.52)歲。所有患者術前使用3種降眼壓藥物控制眼壓，但控制效果不佳，平均眼壓為51.44±8.18mmHg。61%(11/18)患者經檢查確診糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)，39%(7/18)患者確診視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein obstruction，CRVO)。

2.2虹膜新生血管消退情況所有患者在玻璃體腔注藥術中均可見房角出血；術后則通過裂隙燈檢查明顯地觀察到虹膜新生血管發生消退。聯合手術時間為玻璃體腔注藥后3～7d。17眼表現虹膜新生血管大部分消退，積聚在前房的淤血顯著吸收(圖1)，1眼前房積血較多，可達1/2前房，吸收緩慢，于注藥后7d手術，術前仍有1/3前房積血。

圖1 病例12玻璃體腔注射康柏西普前后虹膜新生血管情況 A：玻璃體腔注射康柏西普前可見大量虹膜新生血管；B：玻璃體腔注射康柏西普3d虹膜新生血管基本消退。

2.3手術前后眼壓比較手術前后眼壓比較差異有統計學意義(F=89.405，P<0.001)，進一步兩兩比較結果見表1。在末次隨訪，83%(15/18)患者眼壓保持在6～21mmHg，手術完全成功；11%(2/18)患者在額外使用1～2種抗青光眼藥物后眼壓得以控制在21mmHg以下，手術部分成功；僅有6%(1/18)患者使用3種降眼壓藥物后眼壓仍高于21mmHg，手術失敗。

表1 手術前后眼壓比較 mmHg

2.4手術前后BCVA比較末次隨訪時，患者BCVA提高者12眼(67%)，穩定者5眼(28%)，降低者1眼(6%)，見表2。

表2 手術前后BCVA比較

2.5不良反應或并發癥所有患者術后均無引流管脫出、暴露等嚴重并發癥，僅11%(2/18)的患者在術后檢查出淺前房，經B超檢查其中1眼術眼為局限性脈絡膜脫離，1眼術后濾過強，經過積極對癥治療，均治愈。

3討論

作為一種常見的難治性青光眼，NVG的發病發生一般與視網膜缺血性疾病有關。當視網膜發生缺血或缺氧時，眼部的VEGF就會被較高水平地分泌出來，且VEGF會通過房水循環至前房及房角，使得虹膜、房角更加容易形成新生血管及纖維膜。另一方面，纖維膜的形成會進一步牽拉房角導致其黏連關閉，最終導致患眼眼部壓力升高[10]，而高眼壓進一步加重視網膜缺血，導致惡性循環，最終視力喪失[11]。單純藥物治療或傳統濾過手術對眼壓控制較困難。近年來，隨著抗VEGF的應用，及房水引流裝置植入在難治性青光眼手術治療中的應用，使難治性青光眼手術的成功率更高，眼壓控制更加理想，其中Ahmed引流閥使用較多。諸多研究發現，相比較采用傳統濾過手術，通過Ahmed引流閥植入術治療難治性青光眼能夠獲得更高的有效率，因此在臨床上逐漸成為了首選治療難治性青光眼的手段[3,12-13]。

在本次的研究觀察中，我們著重觀察了我院NVG合并白內障患者在行白內障超聲乳化和Ahmed植入術前聯合玻璃體腔注射康柏西普的治療效果。對于NVG，針對主要致病因素的抗VEGF已成為治療眼部新生血管性疾病的重要武器。Yazdani等[14]和Parodi等[15]報道提出在眼內存在大量新生血管時行眼部手術，極易引發術中及術后的眼內出血，而在常規手術前予玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以促進眼內新生血管的消退，使術中及術后的出血幾率明顯減少，從而提高手術成功率，保障了手術的順利實施。作為一種中國獨立研發的新型重組融合蛋白，康柏西普在結構上其核心區域由人VEGFR1中的免疫球蛋白樣區域，和VEGFR2中的免疫球蛋白樣區域3和4與人的免疫球蛋白Fc片斷融合而成。結構上的獨特性提高了康柏西普的親和力，相比較天然受體或單克隆抗體，康柏西普能夠更加緊密地結合VEGF(尤其是VEGF-B和P1GF這兩種亞型)，有效抑制VEGF釋放[16]。因此，我們對擬行青光眼手術的NVG患者均于術前行玻璃體腔注射康柏西普聯合術中前房穿刺。

在本組觀察病例中，所有患者均于術中行前房穿刺，放出少量房水，雖然均出現前房積血，但一般在術后3～7d積血大部分均會吸收。我們認為術中穿刺不僅可以降低術中眼壓，同時可提供術后的放液通道，通過穿刺口隨時進行前房放液，可以最大程度上減少患者在進行抗青光眼手術治療前高眼壓對視功能的損害。本組中有1眼前房積血明顯，在術后7d仍有1/3前房積血的情況下進行了同樣手術治療，術后12mo眼壓控制在18mmHg。因本樣本有關前房積血情況下行引流閥手術僅1眼，其是否會影響術后降眼壓效果還有待以后大樣本觀察。

以往有報道指出，有玻璃體或晶狀體手術治療病史的DR患者相比較無相關治療史的患者其NVG的發生概率具有統計學意義上的降低，可能潛在的原因與術后眼前節減少分泌促血管增生物質有關[17]。也有相關文獻表明，聯合手術可以在術后獲得更低的眼壓并且可以減少術后1a青光眼藥物的使用[18]。基于這一點，我們對合并白內障的NVG患者，進行了康柏西普聯合Ahmed引流閥植入及白內障超聲乳化吸除貫序治療。相比較單一術式，聯合手術避不可免地要求術者更高的手術技術并延長了手術時間。但本觀察結果表明，術后1a，手術完全成功15眼(83%)，部分成功2眼(11%)，總成功率達到94%。在術后眼壓的監測中，我們發現術后1d眼壓雖較術前顯著降低，但其均值仍高于21mmHg，我們分析由于術中前房黏彈劑的殘留，及術中出血的情況，導致早期眼壓仍稍高于正常。但遠期隨訪中平均眼壓均不超過21mmHg，且較術后1d顯著降低。聯合手術高成功率的同時患者術后發生并發癥也較少(僅2眼)且輕微，分析原因：引流閥閥體及大部分引流管位于球壁外，僅留約2mm引流管植入前房，在手術中眼內操作少，對角膜和前房的刺激小，且引流管能夠通過房水引流引流至眼球后半部結膜下。因此處的纖維增生速度較為緩慢，維持濾過較為穩定理想。其中1眼被判定手術失敗，由于患者本身是DR缺血所引發的NVG，術后血糖控制不佳，復查時眼底存在廣泛視網膜前增殖膜，聯合降眼壓藥物眼壓仍控制不佳。本失敗病例也說明針對NVG的治療，定期規律的術后隨訪，控制好原發病，緩解眼底缺血狀態也尤為重要。因此我們分析，聯合術式的手術療法總結下來有如下優點：(1)便于眼底原發病的術后隨診和進一步治療。NVG患者在眼壓下降、屈光間質透明后，根據實際患病情況考慮是否選擇視網膜激光凝治療，以進一步減少或緩解視網膜的缺血狀態。而年齡較大的NVG患者往往合并年齡相關性或并發性白內障，并且由于長期高眼壓的作用，白內障混濁程度進一步加重，影響眼底原發疾病的觀察和治療。通過聯合的術式能夠同時實現降低眼內壓力和恢復透明的屈光間質，這樣有助于隨訪眼底情況，為隨診和治療眼底原發病提供了有利條件，同時良好的控制原發病，也可減少因新生血管再次生長而眼壓增高的風險，進一步提高NVG手術的成功率；(2)有助于提高BCVA。針對術前仍有部分視功能，晶狀體混濁明顯，符合白內障外科手術指征的受試者，聯合進行白內障超聲乳化吸除術式，術中植入人工晶狀體，可以解決由于晶狀體混濁因素所致的視力下降，從而盡可能的提高患者的術后BCVA;(3)減少二次手術幾率和風險。Rotsos等[19]在對Ahmed引流閥植入治療高風險青光眼的20a經驗總結中指出：在引流閥植入術后，有39.6%的患者白內障會有進展。以往研究報道內眼手術后晶狀體混濁進展較快，而NVG原發疾病多在眼底，術后需多次隨訪眼底情況，由于混濁晶狀體遮擋影響隨診原發眼底疾病，患者有短期內二次行白內障吸除手術可能。而短期內的連續手術，可能會引起眼內炎癥反應導致房水引流不暢，從而影響眼壓穩定；另一方面，術中前房的壓力波動可能引起引流管與角膜內皮及虹膜的摩擦，從而出現角膜內皮損傷、虹膜出血等并發癥，進而導致手術失敗。

除本研究中有2眼術前評估手術效果不佳只在術中吸除白內障，其余的病例均采用聯合術式治療NVG。2例特殊病例術后基本收到滿意效果。本組病例術后視力提高67%，以往有報道白內障吸除聯合引流閥植入治療難治性青光眼，術后視力提高61%～85%[20-21]，與文獻報道基本一致，考慮我們的手術病例均為Ⅲ期閉角青光眼期的NVG，術前眼底均已有嚴重血管性病變，其他研究均為難治性青光眼，NVG只占其中一部分，由此可見抗VEGF治療后聯合白內障吸除及引流閥植入對NVG患者視力的提高有很大幫助。針對部分患者術后視力無明顯提高，我們有如下考慮：患者眼底病變較重，NVG病程較長。BCVA不提高者平均年齡61.7±18.9(36～86)歲，BCVA提高者平均年齡56.3±9.7(35～74)歲，相較BCVA提高者，BCVA不提高患者相對年齡較大，原發病病程及眼底視網膜的缺血、損傷程度普遍較BCVA提高者重，這部分患者，即便屈光間質透明，因為眼底損傷的存在，BCVA也無明顯提高。

綜上所述，本研究證明對于NVG的治療，通過貫序采用玻璃體腔注射康柏西普聯合Ahmed引流閥植入及白內障超聲乳化吸除的組合療法能夠有效地減輕術后眼內壓力，而且可以最大限度提高患者術后BCVA，及時觀察和治療眼底原發疾病。但本結果仍需后續增加樣本量及隨訪時間進一步驗證。