雷珠單抗治療慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變合并CNV的療效及其影響因素

趙 玥，楊婷婷，蔣 沁，姚 進

0引言

慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(chronic central serous chorioretinopathy，CCSC)是視網膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)屏障功能受損導致的黃斑區或后極部局限性漿液性視網膜神經上皮層脫離，多伴有局灶性RPE隆起[1-3]。CCSC病程長期遷延不愈可引起彌漫性RPE損害以及繼發脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成，造成視力不可逆損害[4-5]。CCSC可采用傳統局灶性激光、半量光動力療法(photodynamic therapy，PDT)、微脈沖激光(subthreshold micropulse laser，SML)以及靶向導航激光(navilas precise navigation laser)等方式治療，當繼發活動性CNV時則需要及時的抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療[6-7]。為了解CCSC合并CNV對抗VEGF的應答效果并分析可能影響應答的因素，我們使用多模式成像進行診斷并綜合評估，現將結果報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2018-11/2020-05于南京醫科大學附屬眼科醫院就診并經眼底熒光血管造影(fundus fluoresceine angiography，FFA)及光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)確診為CCSC合并CNV的患者30例30眼，本研究已通過南京醫科大學附屬眼科醫院倫理委員會批準，符合《赫爾辛基宣言》，所有患者均簽署知情同意書。

1.1.1納入標準將同時符合以下5項標準的患眼納入本次研究：(1)頻域相干光斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)可見黃斑區視網膜下積液(subretinal fluid，SRF)，黃斑中心凹下脈絡膜厚度(subfovealchoroidthickness，SFCT)增厚；(2)OCTA可見黃斑區局限性神經上皮層或合并RPE層脫離；脈絡膜毛細血管層CNV形成，位于RPE層下并伴血流信號；(3)FFA可見黃斑區色素上皮損害形成的點片狀透見熒光灶及滲漏點；(4)吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)可見病變區脈絡膜血管擴張，黃斑區異常新生血管形成；(5)患眼病程均大于4mo。

1.1.2排除標準將符合以下任意1項標準的患眼排除：(1)合并糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、年齡相關性黃斑變性、息肉狀脈絡膜病變等視網膜及脈絡膜疾病者；(2)合并全身疾病、肝腎功能不全和嚴重過敏病史，不能進行ICGA檢查的患者；(3)既往接受過其他方式(黃斑微脈沖激光、精準導航激光或玻璃體腔抗VEGF注射)治療者；(4)影響眼底清晰度的屈光介質混濁；(5)不同意治療，拒絕簽署手術同意書及不能嚴格隨訪觀察及相關資料不全者。

1.2方法

1.2.1最佳矯正視力最佳矯正視力(BCVA)采用Snellen視力表進行，并將結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力。

1.2.2OCT 采用共焦激光同步血管造影系統(Heidelberg Spectralis，HRA+OCT)檢查，對患眼黃斑區視網膜脈絡膜進行增強深度成像相干光斷層掃描成像(enhanced depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT)掃描。黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)是指黃斑中心凹內界膜至RPE層的距離；SFCT是指黃斑中心凹RPE層到脈絡膜/鞏膜交界處之間的厚度(圖1)；使用機器自帶軟件進行測量，為進一步確保測量的準確性，每只患眼均由同一位醫生測量2次，獲取平均值。

圖1 OCT檢查 CMT測量，黃斑中心凹內界膜至RPE層的距離(紅箭頭)；SFCT測量，黃斑中心凹RPE層到脈絡膜/鞏膜交界處之間的厚度(黃箭頭)。

1.2.3OCTA 采用AngioVue OCTA系統(Avanti RTVue XR，Optovue)進行檢查。掃描區域為3mm×3mm和6mm×6mm范圍黃斑區視網膜，掃描質量系數≥6/10，圖像分辨率為304像素×304像素。系統自動處理圖像后默認分為視網膜淺層毛細血管層、視網膜深層毛細血管層、外層視網膜及脈絡膜毛細血管層；血流圖觀察脈絡膜毛細血管層有無異常新生血管形態確定是否有隱匿性CNV形成，結合斷層B-scan圖及結構En-face圖觀察積液范圍。在AngioVue系統的新生血管面積測量模式下，標出需要測定的CNV病變區域后，算法自動提取范圍內的血流信號并標記為黃色，CNV血流面積值經自動統計后以平方毫米(mm2)為單位進行表達(圖2)。

圖2 OCTA檢查 選中區域面積(藍框)，CNV面積(紅框)。

1.2.4FFA聯合ICGA 采用共焦激光同步血管造影系統(heidelberg spectralis，HRA)進行檢查。檢查前確認所有患者無哮喘及青霉素等過敏史，血壓、血糖、肝腎功能及心電圖檢查結果無異常，經皮試結果為陰性后，將吲哚菁綠25mg溶于5mL注射用水，與20%熒光素3mL混合，拍攝雙眼自發熒光后，在6s內將溶液從肘靜脈快速注入，對眼底情況進行動態拍攝，在造影早期觀察有無滲漏點及異常新生血管形態，晚期觀察滲漏變化。

1.2.5玻璃體腔抗VEGF注射所有患眼均行玻璃體腔雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)注射治療，均在無菌層流手術室按無菌操作規程完成。1mL注射器抽取10mg/mL雷珠單抗0.05mL(含雷珠單抗0.5mg)，自球結膜距角鞏膜緣3.5～4.0mm睫狀體平坦部穿刺注射。

1.2.6隨訪觀察隨訪時間為治療后1wk，1mo，末次注藥治療后3mo，根據BCVA、SFCT、CMT以及CNV面積變化來評估抗VEGF治療效果。

1.2.7再次治療及停止治療指標每次眼內注藥治療后1mo時復查OCT，仍存在SRF則再次進行IVR注射治療；若連續3次治療后SRF始終無明顯變化，則暫停眼內注藥治療，進行定期隨訪觀察。

統計學分析：采用統計軟件SPSS 20.0進行分析。計量資料均符合正態分布，采用均數±標準差形式描述；各觀察指標的比較采用重復測量方差分析，組內兩兩比較采用LSD-t檢驗，采用Pearson相關分析檢驗數據之間的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床特征所有患者均單眼發病，年齡24～59(平均49.53±5.78)歲。男19例19眼，女11例11眼，平均病程11.72±1.3mo。其中，患者17眼接受1次眼內注藥治療，患者9眼接受2次眼內注藥治療，患者4眼接受3次眼內注藥治療。

2.2眼底檢查治療前，所有患眼眼底檢查可見黃斑區水腫并伴有彌漫性視網膜色素上皮紊亂改變(圖3A、4A)；EDI-OCT表現為局限性漿液性神經上皮層脫離，RPE扁平抬高，Bruch膜可見，脈絡膜不同程度增厚(圖3B、4B)；FFA顯示黃斑區或后極部均有不同程度及范圍的不規則透見熒光夾雜遮蔽熒光，提示廣泛的色素上皮損害存在(圖3C、4C)，其中有16例16眼黃斑區周圍呈一個或多個墨漬樣強熒光滲漏點；14例14眼表現為病灶區域內彌漫的隱匿性滲漏，無明確滲漏點。ICGA顯示所有患眼早期可見黃斑區脈絡膜中大血管擴張，CNV呈高熒光(圖3D、4D)，晚期時14例14眼CNV可見染料滲漏，其余患眼可見與FFA一致的墨漬樣滲漏點，CNV無明顯滲漏；OCTA顯示脈絡膜毛細血管層可見異常新生血管形態，位于REP層下方，對應B-scan可見RPE扁平抬高，呈“雙層征”改變，內部血流信號豐富(圖3E、4E)。

2.3BCVA 各時間點BCVA比較，差異有統計學意義(F=87.21，P<0.01)，見表1。進一步兩兩比較，治療后各時間點BCVA分別與治療前比較，差異均有統計學意義(t=6.52、4.71、6.01，P=0.03、<0.01、<0.01)。Pearson相關性分析顯示，BCVA變化量與基線BCVA及CMT呈顯著正相關(r=0.89、0.43，P<0.01、0.02)，與基線CNV血流面積及SFCT無明顯相關性(r=0.08、0.04，P=0.69、0.82)，見圖5。

圖3 CCSC伴隱匿性CNV A：右眼眼底彩照示黃斑區視網膜水腫，周圍色素紊亂；B：EDI-OCT示黃斑區局限性漿液性神經上皮層脫離，RPE層呈雙層征改變，脈絡膜增厚；C：FFA示黃斑區可見片狀高熒光，晚期顳側處呈典型中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的“墨漬樣”滲漏；D：ICGA示黃斑區脈絡膜中大血管擴張，晚期可見與FFA一致的高熒光滲漏；E：OCTA血流圖示脈絡膜毛細血管層可見團狀CNV形成，對應B-scan可見RPE層扁平抬高并伴血流信號，周圍局限性漿液性神經上皮層脫離；F：En-face OCT隨訪圖，自左往右可見在第4次IVR注射治療后3mo時黃斑區神經上皮層下積液較治療前明顯吸收，但仍殘余少量積液；G：脈絡膜毛細血管層OCTA隨訪圖，自左往右可見CNV形態無明顯改變。

圖4 CCSC伴隱匿性CNV A：右眼眼底彩照示黃斑區水腫及色素紊亂；B：SD-OCT示黃斑區局限性漿液性神經上皮層脫離，RPE扁平隆起，脈絡膜增厚；C：FFA示早期黃斑區片狀弱高熒光，晚期呈隱匿性滲漏；D：ICGA示黃斑區脈絡膜中大血管擴張，CNV形成并于晚期滲漏，邊界不清；E：OCTA血流圖示脈絡膜毛細血管層CNV形成，對應B-scan可見RPE層扁平樣抬高并血流信號豐富，周圍伴局限性漿液性神經上皮層脫離；F：En-face OCT隨訪圖，自左往右可見可見第3次IVR注射治療后3mo時黃斑區神經上皮層下積液已完全吸收；G：脈絡膜毛細血管層OCTA隨訪圖，自左往右可見CNV形態無明顯改變。

圖5 BCVA變化量與基線BCVA、CMT、CNV血流面積、SFCT的相關性分析散點圖 A：BCVA；B：CMT；C：CNV血流面積；D：SFCT。

2.4CMT 末次治療后3mo時，有47%患眼SRF完全吸收，7%患眼SRF較基線時稍增多(圖3F、4F)。各時間點CMT比較，差異有統計學意義(F=62.06，P<0.01)，見表1。進一步兩兩比較，治療后各時間點CMT分別與治療前比較，差異均有統計學意義(t=3.08、6.57、4.90，P=0.01、0.02、<0.01)。Pearson相關性分析顯示，CMT變化量與基線BCVA、CMT、CNV血流面積均呈顯著正相關(r=0.43、0.41、0.41，P=0.02、0.03、0.03)；與基線SFCT無明顯相關性(r=0.08，P=0.67)，見圖6。

圖6 CMT變化量與基線BCVA、CMT、CNV血流面積、SFCT的相關性分析散點圖 A：BCVA；B：CMT；C：CNV血流面積；D：SFCT。

2.5SFCT 各時間點SFCT比較，差異有統計學意義(F=57.98，P<0.01)，見表1。進一步兩兩比較，治療后各時間點SFCT分別與治療前比較，差異均有統計學意義(t=5.11、9.03、4.27，P=0.03、<0.01、<0.01)。

2.6CNV血流面積各時間點CNV血流面積比較，差異有統計學意義(F=70.78，P<0.01)，見表1。進一步兩兩比較，治療后1wk，1mo時CNV血流面積分別與治療前比較，差異均無統計學意義(t=7.01、6.54，P=0.07、0.05，圖3G、4G)，末次注藥治療后3mo時CNV血流面積與治療前比較，差異具有統計學意義(t=4.51，P=0.02)。

表1 慢性CSC伴CNV眼內注藥前后各指標比較

2.7并發癥治療后1例出現球結膜下出血，未進行特殊處理，于治療后1wk自行吸收。隨訪期間未出現玻璃體積血、眼內炎等治療相關嚴重并發癥，未見過敏等全身不良反應發生。

3討論

關于CCSC繼發CNV的發病機制，有研究認為可能是由于脈絡膜血管通透性增加、脈絡膜循環障礙，導致脈絡膜毛細血管萎縮及缺血改變，從而誘導了VEGF的上調，影響內皮細胞緊密連接，導致滲出、脈絡膜血管擴張及增厚，最終形成CNV[8-10]。玻璃體腔抗VEGF因子注射治療的方法可用于CCSC繼發CNV或伴有黃斑區視網膜下纖維蛋白積聚[11]，可以從一定程度上降低脈絡膜毛細血管通透性，改善脈絡膜循環，減輕脈絡膜組織流體靜力壓，從而有效阻斷視網膜下液的來源以及消退CNV[12-13]。

在本研究中，我們對30例CCSC合并CNV的患眼進行了IVR注射治療，所有患眼BCVA在治療后1wk時即有提高；末次治療3mo后SFCT較基線時略降低，但仍較正常偏厚；CMT均較基線時降低，以上均與既往文獻報道一致[14-15]。但在本次研究中我們也發現，末次治療3mo時，只有47%(14/30)患眼的黃斑區SRF可完全吸收，7%(2/30)較基線時增多，46%(14/30)仍存在少量積液。我們推測引起這種治療應答差異性的原因可能與患眼中VEGF的參與有關。部分患眼的SRF可能由活動性CNV引起，眼內高VEGF水平對于抗VEGF藥物治療應答敏感；而部分由于RPE屏障功能破壞而引發CCSC的患眼，雖然已有隱匿性CNV形成，但此時CNV可能仍是靜止性的，眼內VEGF水平不高，因此對抗VEGF藥物治療不敏感，故而這類患眼往往對PDT或微脈沖激光等治療效果較好。末次治療3mo時，有70%(21/30)的患眼視力提高，23%(7/30)視力變化不明顯，7%(2/30)視力下降。CCSC繼發CNV的SRF是影響患眼視力的主要因素，部分患者雖然SRF較治療前明顯吸收，視力卻提高不明顯，甚至有所下降，這可能是由于長期的SRF導致RPE細胞功能障礙，從而引起了的進行性和不可逆性的視功能損害。同時我們也觀察到，所有患眼的CNV血流面積在隨訪過程雖有一定程度的縮小，但總體變化不明顯，可能與隱匿性CNV大多病程較長、血管相對成熟化有關，因此在短期內觀察變化不明顯。

本次研究的局限性在于治療方案較為單一，未能與其它治療方法及不同抗VEGF藥物等進行對照研究；同時由于設備版本的局限性，未能將治療前后CNV管徑等進行量化分析比較，這些均有待于今后在這些方面進行更深入的全面研究，以探尋到CCSC合并CNV最佳的治療方式。此外，本次研究樣本量較小，隨訪時間仍然偏短，也均有待于積累更多樣本和分析長期結果。

綜上所述，CCSC合并CNV對抗VEGF治療反應不一提示引起SRF的原因是多因素的，可能由CCSC、CNV或者二者的共同參與所導致，CNV并不是唯一因素。因此，治療前能夠明確引起SRF的因素，對確定治療方案有重要的指導作用。同時，基線時的CNV血流面積、BCVA和CMT都可能是影響最終眼內注藥治療效果的有意義因素。