香連加味方治療糖尿病前期糖耐量減低脾虛濕熱證的臨床研究

胡華杰 張秀媛

[摘要]目的基于“治未病”理論評價(jià)香連加味方對糖尿病前期葡萄糖耐量減低（IGT）的脾虛濕熱證患者轉(zhuǎn)化率（逆轉(zhuǎn)為正常血糖、穩(wěn)定在IGT階段、進(jìn)展為2型糖尿病）的影響及安全性，為糖尿病前期的中醫(yī)治療提供臨床證據(jù)。方法收集2019年1月至2020年12月在北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院就診的IGT脾虛濕熱證患者82例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組43例、對照組39例，對照組進(jìn)行生活方式干預(yù)，治療組在此基礎(chǔ)上加服香連加味方，2次/d，連續(xù)服用2個(gè)月。后期繼續(xù)隨訪至6個(gè)月，觀察兩組患者中醫(yī)癥狀積分、各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)、體重指數(shù)（BMI），并于治療后評價(jià)兩組患者療效、轉(zhuǎn)化率及安全性。采用R 4.0.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果治療組2型糖尿病IGT的逆轉(zhuǎn)率（6個(gè)月時(shí)）、中醫(yī)癥候療效總有效率（2個(gè)月時(shí)）分別為44.19%、48.84%，均顯著優(yōu)于對照組的5.13%、5.13%（P<0.05）;而對照組IGT的穩(wěn)定率優(yōu)于治療組，分別為82.05%、53.49%;兩組治療后糖耐量試驗(yàn)2 h血糖及BMI均較治療前顯著下降（P<0.05）;兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論香連加味方治療糖尿病前期糖耐量減低脾虛濕熱證療效確切，能顯著改善患者癥狀、控制體重，提高IGT的逆轉(zhuǎn)率。

[關(guān)鍵詞]糖尿病前期;糖耐量減低;脾虛濕熱證;香連加味方

[中圖分類號]R259.8??? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）05-0006-05

Clinical study of Jiawei Xianglian Decoction in treating impaired glucose tolerance with syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency for prediabetes patients

HU Huajie??? ZHANG Xiuyuan

Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Beijing 101300，China

[Abstract]Objective To evaluate the effect of Jiawei Xianglian Decoction （JWXLD）on the conversion rate （reversing to normal blood glucose，stabilizing in the impaired glucose tolerance （IGT）stage and progression to type 2 diabetes）of prediabetes patients with IGT and syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency based on the theory of “Preventive Treatment of Disease”，assess its safety，and provide clinical evidence for the treatment of IGT in the prediabetes stage. Methods A total of 82 patients with IGT and syndrome of dampnessheat due to spleen deficiency treated in Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2019 to December 2020 were selected. 82 patients were divided into 43 cases in the treatment group and 39 cases in the control group according to the random number table method. The control group was given lifestyle interventions. On the basis of receiving lifestyle interventions，the treatment group was supplemented with JWXLD twice a day for 2 consecutive months. Both groups were subsequently followed up for 6 months. The traditional Chinese medicine （TCM）symptom scores，relevant indexes and body mass index （BMI）of the two groups were observed，and the efficacy，conversion rate and safety of the two groups were evaluated after treatment. R 4.0.5 statistical software was used for data analysis. Results The reversal rate of IGT in type 2 diabetes （at 6 months）and the total effective rate for the TCM syndrome （at 2 months）were 44.19% and 48.84% respectively in the treatment group，which were significantly better than those in the control group （5.13% and 5.13%，P<0.05）. The rate of stable IGT in the control group was better than that in the treatment group，which were 82.05% and 53.49% respectively. The level of 2-hour blood glucose of oral glucose tolerance test and BMI after treatment in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. No obvious adverse reactions occurred in both groups during treatment. Conclusion JWXLD is effective in treating prediabetes patients with IGT and syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency，and can significantly improve symptoms，control body weight and increase the reversal rate of IGT.

[Key words] Prediabetes;Impaired glucose tolerance;Syndrome of dampness-heat due to spleen deficiency;Jiawei Xianglian Decoction

糖尿病是全球公共衛(wèi)生面對的一大慢性疾病，在我國也呈現(xiàn)嚴(yán)峻的流行形勢。2017年我國糖尿病前期患病率為35.2%[1]。糖尿病前期是2型糖尿病的過渡時(shí)期，包括空腹血糖受損（IFG）和糖耐量減低（IGT），臨床數(shù)據(jù)顯示[2]，IGT患者早期和晚期時(shí)相的胰島素分泌功能均受損，存在肌肉和肝臟共同的胰島素抵抗更明顯，受我國飲食習(xí)慣影響，餐后血糖升高的IGT更為多見。一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，幾乎所有糖尿病患者都要經(jīng)過糖尿病前期階段[3]，5～10年有25%～48%患者發(fā)展成為2型糖尿病[4]，每年有5%～10%的患者進(jìn)展為糖尿病[5]。就高血糖帶來的神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變的并發(fā)癥，非糖尿病人群患病率分別為3.9%、4%、6.7%，而IGT 人群則分別為11.2%、16%、10%[6]。由此可見，給予糖尿病前期IGT人群進(jìn)行干預(yù)治療對延遲糖尿病發(fā)病、降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率有明顯作用[7-8]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病前期屬“脾瘴”范疇，此期通過干預(yù)治療具有可逆性，是中醫(yī)學(xué)“治未病”領(lǐng)域的優(yōu)勢病種也在辨證論治的基礎(chǔ)上，對IGT辨證為脾虛濕熱證者進(jìn)行中藥干預(yù)治療，具有療效好、副作用少且延緩發(fā)展為糖尿病的優(yōu)勢。本研究觀察香連加味方治療糖尿病前期IGT脾虛濕熱證的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1??? 資料與方法

1.1??? 一般資料

收集2019年1月至2020年12月在北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院就診的IGT脾虛濕熱證患者82例，按照隨機(jī)數(shù)字表法，分為治療組43例、對照組39例。治療組43例，其中男28例，女15例，年齡21～65歲，平均（42.18±12.32）歲，平均身高（165.23 ±6.21）cm，平均體重（71.15±12.11）kg，平均空腹血糖（5.78±1.23）mmo/L，平均口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h 血糖（9.46±1.89）mmo/L，平均糖化血紅蛋白（6.52±0.89）%，《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》癥狀積分（7.36±1.28）分。對照組39例，其中男21例，女18例，年齡22～69歲，平均（43.29±11.78）歲，平均身高（163.56±5.20）cm，平均體重（70.38±8.96）kg，平均空腹血糖（5.89±1.21）mmo/L，平均OGTT 2 h血糖（9.64±1.82）mmo/L，平均糖化血紅蛋白（6.68±0.97）%，平均癥狀積分（8.12±2.39）分。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2??? 診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)中的IGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖（FPG）<7 mmoL，且OGTT 2 h 的血糖≥7.8 mmo/L且≤11.1 mmol/L[10]。糖尿病前期脾虛濕熱證中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《糖尿病前期中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南》制訂：口干口渴，或口中甜膩，脘腹脹滿，身重困倦，小便短黃，舌質(zhì)紅，苔厚膩或微黃欠潤，脈滑數(shù)[11]。

1.3??? 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)糖尿病前期IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)者;新診斷的糖尿病前期，經(jīng)1個(gè)月常規(guī)飲食控制和運(yùn)動療法，仍符合糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)者;肥胖或超重體型，體重指數(shù)（BMI）≥24 kg/m;年齡≥18且≤70歲，性別不限;按照2017年《糖尿病前期中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中濕熱蘊(yùn)脾證的診斷標(biāo)準(zhǔn);簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者;6個(gè)月內(nèi)有急性心腦血管事件或心肌梗死;嚴(yán)重的肝腎功能障礙;應(yīng)激狀態(tài)或繼發(fā)性血糖升高;不愿意合作者（不能配合飲食控制或不按規(guī)定用藥而影響療效者）;患精神疾病者;妊娠期或哺乳期的婦女，及計(jì)劃妊娠或無避孕計(jì)劃的婦女;可能對受試藥物過敏者;合并其他內(nèi)分泌疾病或其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;同時(shí)服用其他降糖藥者。

1.4??? 方法

1.4.1??? 研究設(shè)計(jì)方法??? 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（予以生活方式干預(yù)+ 口服香連加味方）和對照組（予以生活方式干預(yù)）。兩組觀察時(shí)間為6個(gè)月。

1.4.2??? 治療方法??? 對照組予以生活方式干預(yù)，包括健康教育、飲食控制、運(yùn)動療法。治療組在此基礎(chǔ)上加用口服香連加味方治療，方藥組成：木香9 g、姜黃連6 g、黃苓9 g、酒炙黃柏9 g、白芍9 g、當(dāng)歸9 g、姜厚樸10 g、麩炒枳殼9 g、檳榔9 g、醋延胡索9 g、制吳茱萸6 g、炙甘草9 g，1劑/d，水煎取汁400 ml，早晚分服200 ml。

研究共6個(gè)月。第一階段：觀察2個(gè)月，治療組患者必須接受口服中藥湯劑+生活方式干預(yù)治療，對照組接受生活方式干預(yù)治療，每2周電話隨訪1次，每4周門診隨訪1次。第二階段：兩組均繼續(xù)進(jìn)行生活方式干預(yù)4個(gè)月，隨訪至第6個(gè)月，每2個(gè)月門診隨訪1次，隨訪終點(diǎn)事件發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)等;中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：在觀察期內(nèi)，入選的IGT 脾虛濕熱證患者，如果進(jìn)展為糖尿病或血糖恢復(fù)正常，受試者即已達(dá)終點(diǎn)。

1.5??? 觀察指標(biāo)

①一般資料（試驗(yàn)前）：性別、年齡、身高、體重等;②主要療效指標(biāo)：OGTT 2 h血糖，每4周復(fù)查一次;糖化血紅蛋白、體重，于第0、8、24周時(shí)復(fù)查;③次要療效指標(biāo)：中醫(yī)癥狀積分，于第0、8、24周時(shí)評分;④安全性指標(biāo)：詳細(xì)記錄不良事件的情況。行心電圖、血尿便常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.6??? 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要療效指標(biāo)：OGTT 2 h血糖根據(jù)患者的血糖水平判斷葡萄糖耐量減低（IGT）轉(zhuǎn)化率（逆轉(zhuǎn)為正常血糖、穩(wěn)定在IGT階段、進(jìn)展為2型糖尿病）：若隨訪期間IGT發(fā)展為糖尿病，規(guī)定為終點(diǎn)事件，即糖尿病發(fā)生率=糖尿病發(fā)生事件病例數(shù)/總例數(shù)×100%;若隨訪期間IGT轉(zhuǎn)變?yōu)檎Ｑ牵异柟?個(gè)月后復(fù)查血糖仍正常者，規(guī)定為IGT逆轉(zhuǎn)，IGT逆轉(zhuǎn)率=IGT逆轉(zhuǎn)事件病例數(shù)/總例數(shù)×100%;若隨訪期間穩(wěn)定在IGT階段，IGT穩(wěn)定率=IGT穩(wěn)定事件病例數(shù)/總例數(shù)×100%。

中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[11-12]：中醫(yī)癥狀總積分減分率=（治療前中醫(yī)癥狀-治療后中醫(yī)癥狀）總積分/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%。緩解：中醫(yī)癥狀總積分減分率≥95%;顯效：70%≤中醫(yī)癥狀總積分減分率<95%;進(jìn)步：30%≤中醫(yī)癥狀總積分減分率<70%;無效：中醫(yī)癥狀總積分減分率<30%。總有效率=（緩解+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7??? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2??? 結(jié)果

2.1??? 兩組患者疾病轉(zhuǎn)歸比較

治療組6個(gè)月IGT逆轉(zhuǎn)率優(yōu)于對照組（P<0.05）;

對照組IGT穩(wěn)定率優(yōu)于治療組（P<0.05）;兩組糖尿病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2??? 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

治療2個(gè)月后，兩組患者中醫(yī)證候療效總有效率比較，治療組優(yōu)于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3??? 兩組患者治療前后BMI及OGTT 2 h血糖情況比較

治療后，兩組患者BMI、OGTT 2 h血糖均較治療前顯著下降（P<0.05），且治療組較對照組下降更明顯（P<0.05）。見表3～4。

2.4??? 安全性

兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。心電圖、血尿便常規(guī)、肝腎功能均未見有臨床意義的異常改變。

3??? 討論

糖尿病前期的IGT階段是糖尿病前期的主體。中醫(yī)認(rèn)為此階段為“脾瘴”范疇[11]，主要表現(xiàn)為口干口渴，或口中甜膩，脘腹脹滿，身重困倦，小便短黃，舌質(zhì)紅，苔厚膩或微黃欠潤，脈滑數(shù)。治療原則以健脾和胃、清熱利濕為主，眾多醫(yī)家利用此法調(diào)節(jié)血脂及血糖，顯著改善了胰島素抵抗[12]。干預(yù)IGT可降低糖尿病發(fā)病率，延緩糖尿病進(jìn)展，降低糖尿病并發(fā)癥、致殘率及病死率。單純生活方式的改善使糖尿病發(fā)病率減少30%～50%，可見對于糖尿病前期IGT需進(jìn)一步加強(qiáng)干預(yù)策略。目前用于糖尿病前期的西藥主要有二甲雙胍，雖然這類藥物可不同程度地降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但也存在諸多不良反應(yīng)，故使不少糖尿病前期患者對西藥望而卻步[13]。近年來有研究證實(shí)，中成藥能夠降低IGT 向糖尿病的轉(zhuǎn)化率，且中醫(yī)藥干預(yù)措施具有副作用小、療效確切、易推廣等優(yōu)點(diǎn)，既減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又達(dá)到中醫(yī)“治未病”的目的[14]。

中醫(yī)經(jīng)典《素問·奇病論》中闡述“脾瘴”的病因病機(jī)為先天之中焦脾虛，后天嗜食肥甘，長此以往，脾虛失于運(yùn)化，脾氣郁遏，生濕蘊(yùn)熱，濕熱蘊(yùn)于脾胃，一虛一實(shí)，虛實(shí)夾雜，形成脾瘴，故見口甘、肥胖、舌苔膩等癥[15]。呂仁和教授也提出“脾瘴”相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)糖尿病前期的觀點(diǎn)[16]。香連丸來源于《太平惠民和劑局方》中的大香連丸，由萸黃連和木香細(xì)粉按4：1比例配伍組成，為臨床常用的治痢名方[17]，具有清熱化濕、行氣止痛、化滯止瀉等功效，臨床主要用于淺表性胃炎、腸炎、痢疾等胃腸炎癥的治療[18]。根據(jù)中醫(yī)“異病同治”“有是證用是方”的理論，本研究在香連丸的基礎(chǔ)上加用黃苓、黃柏、枳殼、厚樸、白芍、檳榔、延胡索等藥物組成香連加味方，方中含有芍藥湯清熱行氣、和血止瀉，左金丸疏肝和胃、瀉火止痛等組方之義。該方用于脾虛濕熱證的脾瘴也療效顯著。方中采用辛開苦降之法，木香辛香走散行氣，助脾氣上升，黃連、黃苓、黃柏苦寒泄熱，下氣燥濕，既可抑制辛燥之藥化熱上炎，又可除中焦?jié)駸幔乃幒嫌茫灵_苦降、燥濕和胃清熱，以調(diào)理中焦;另“脾瘴”之人肥胖，多有脂質(zhì)代謝紊亂，故治療糖尿病前期也應(yīng)調(diào)脂治療，現(xiàn)代研究報(bào)道黃連既具有降脂作用[19]，又有改善胰島素抵抗的作用從而降低血糖[20]。脾虛氣滯多夾肝郁，白芍、當(dāng)歸斂陰和營養(yǎng)血柔肝，厚樸、枳殼、檳榔、延胡索、吳茱萸共有行氣抑肝之用;脾瘴之病本虛標(biāo)實(shí)，炙甘草為佐使，健脾和中，益后天之本，全方共奏健脾行氣、燥濕清熱之功。本研究結(jié)果顯示，口服香連加味方配合生活方式干預(yù)治療IGT患者與單純采用生活方式干預(yù)治療IGT者，均可降低糖尿病轉(zhuǎn)化率，但口服香連加味方的患者更易逆轉(zhuǎn)IGT狀態(tài)，進(jìn)而有更好的預(yù)防和治療效果。口服香連加味方配合生活方式干預(yù)治療在改善癥狀、減輕體重方面更具優(yōu)勢，且服用方便，大大提高了患者依從性。本研究未采用安慰劑對照法，接下來需擴(kuò)大病例或進(jìn)行多中心平行研究以獲得更可靠的數(shù)據(jù)。

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