肝動脈化療栓塞術聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療在肝細胞癌患者中的應用效果

柯映平，葉紹光

（潮州市中心醫(yī)院普外科，廣東 潮州 521011）

肝細胞癌是肝癌的主要組織學亞型，其發(fā)病原因主要與遺傳、表觀遺傳改變及乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染等有關，常見的臨床癥狀表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝大、黃疸等，嚴重者可出現(xiàn)惡病質狀態(tài)。目前，肝動脈化療栓塞術（TACE）是原發(fā)性肝癌的常用治療方法，其可使腫瘤病灶化療藥物濃度增加，且攜帶化療藥物的碘油可持續(xù)殺滅瘤體細胞，但采用該方法治療仍不可避免地導致患者肝損傷[1]。因此，如何在保護肝組織的前提下實現(xiàn)對病灶的栓塞，從而將創(chuàng)傷降至最低并最大程度保護肝臟功能已成為臨床研究重點。奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5‐氟尿嘧啶化療（FOLFOX）方案中，5‐氟尿嘧啶是該化療方案的主要藥物，其可有效抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，從而抑制腫瘤DNA的合成；奧沙利鉑進入機體后，會促進烷化結合物生成，對腫瘤細胞DNA復制有顯著的抑制效果[2]。基于此，本研究旨在探討TACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療對肝細胞癌患者肝功能、血常規(guī)及腫瘤標志物水平的影響，現(xiàn)將研究作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機數(shù)字表法將潮州市中心醫(yī)院2018年4月至2021年4月收治的肝細胞癌患者分為對照組（35例，采用TACE治療）和觀察組（35例，采用TACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療）。對照組中男、女患者分別為21、14例；年齡20～76歲，平均（51.34±5.67）歲；腫瘤直徑：＜5 cm 8例，5～10 cm 16例，＞10 cm 11例；腫瘤分期[3]：Ⅰ期5例，Ⅱ期8例，Ⅲ期12例，Ⅳ期10例。觀察組中男、女患者分別為20、15例；年齡21～75歲，平均（51.47±5.83）歲；腫瘤直徑：＜5 cm 9例，5～10 cm 14例，＞10 cm 12例；腫瘤分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期9例。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可實施組間對比。納入標準：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中的相關診斷標準者；入組前半年內(nèi)未行外科相關治療者；無化療禁忌證者等。排除標準：患有自身血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；合并其他惡性腫瘤者；肺、腎等重要臟器功能不全者；患嚴重心腦血管疾病者等。本研究經(jīng)潮州市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者行TACE治療：局麻下股動脈穿刺，置入導管行肝動脈造影，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及血供情況，經(jīng)導管注入碘化油注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021603，規(guī)格：10 mL/支）（依腫瘤大小選擇劑量） + 注射用奧沙利鉑（連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103049，規(guī)格：50 mg/支）50 mg + 注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20000496，規(guī)格：10 mg/支]30 mg配置成的液體緩慢注入靶血管。當出現(xiàn)血管內(nèi)注入藥物流速緩慢，或腫瘤周圍正常肝組織存在彌散藥物時需暫停灌注，依術中所見情況決定是否使用栓塞微球。后穿刺點加壓包扎、右下肢制動。予以觀察組患者TACE聯(lián)合FOLFOX持續(xù)動脈灌注化療，TACE操作同對照組，術中不進行化療藥物的灌注，保留動脈導管在靶動脈內(nèi)，之后行FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療，第1天：給予注射用奧沙利鉑（連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103049，規(guī)格：50 mg/支）100 mg /m2，時間2 h，亞葉酸鈣氯化鈉注射液（青海夏都醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20041411，規(guī)格：100 mL∶亞葉酸鈣0.2 g與氯化鈉0.9 g）200 mg/m2，時間2 h，氟尿嘧啶氯化鈉注射液（西安海欣制藥有限公司，國藥準字H20031272，規(guī)格：100 mL∶氟尿嘧啶0.25 g與氯化鈉0.9 g）400 mg/m2，時間15 min；第2天：給予亞葉酸鈣200 mg/m2，時間2 h，氟尿嘧啶200 mg/m2，時間15 min，氟尿嘧啶600 mg/m2，時間22 h。兩組患者均每4周重復1次，連續(xù)治療4次。

1.3 觀察指標 ①分別于治療前、治療4次后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，進行離心操作（3 500 r/min，10 min），取血清，采用全自動生化分析儀檢測兩組患者血清肝功能指標，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）水平。②采集兩組患者靜脈血3 mL，采血方法同①，采用全自動血液分析儀對兩組患者治療前、治療4次后血常規(guī)指標水平進行檢測，包括白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞計數(shù)（RBC）、血小板計數(shù)（PLT）。③采集兩組患者靜脈血3 mL，采血與血清分離方法同①，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清甲胎蛋白（AFP）水平，酶速率法檢測α‐L‐巖藻糖苷酶（AFU）水平，采用免疫放射法檢測血清糖類抗原19‐9（CA19‐9）水平。④對兩組患者包括惡心、嘔吐、疼痛、發(fā)熱等情況進行對比。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，肝功能、血常規(guī)指標及腫瘤標志物水平為計量資料，以(±s)表示，采用t檢驗；并發(fā)癥發(fā)生情況為計數(shù)資料，以[例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標 治療4次后兩組患者血清ALT、TBiL水平高于治療前，但觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），兩組內(nèi)、組間血清ALB水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者肝功能指標比較(±s)

表1 兩組患者肝功能指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉移酶；TBiL：總膽紅素；ALB：白蛋白。

組別 例數(shù) ALT(U/L) TBiL(μmol/L) ALB(g/L)治療前 治療4次后 治療前 治療4次后 治療前 治療4次后對照組 35 44.52±7.51 63.09±4.06* 15.98±2.16 20.47±1.25* 44.33±4.21 45.51±4.69觀察組 35 44.53±7.47 59.67±3.65* 15.83±2.13 17.62±1.73* 44.45±4.18 44.92±5.37 t值 0.006 6.957 0.293 7.900 0.120 0.490 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 血常規(guī)指標 治療4次后兩組患者WBC、RBC、PLT水平低于治療前，但觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血常規(guī)指標比較(±s)

表2 兩組患者血常規(guī)指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。WBC：白細胞計數(shù)；RBC：紅細胞計數(shù)；PLT：血小板計數(shù)。

組別 例數(shù) WBC(×109/L) RBC(×1012/L) PLT(×109/L)治療前 治療4次后 治療前 治療4次后 治療前 治療4次后對照組 35 5.70±1.65 3.45±1.03* 4.20±0.60 3.54±0.48* 227.62±20.07 189.65±18.95*觀察組 35 5.68±1.67 4.87±1.32* 4.15±0.62 3.89±0.39* 223.96±18.21 214.36±17.61*t值 0.050 5.018 0.343 3.348 0.799 5.651 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 腫瘤標志物水平 治療4次后兩組患者血清AFP、AFU、CA19‐9水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。AFP：甲胎蛋白；AFU：α‐L‐巖藻糖苷酶；CA19‐9：糖類抗原 19‐9。

組別 例數(shù) AFP(μg/L) AFU(U/L) CA19‐9(U/mL)治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后對照組 35 430.26±100.13 319.68±30.58* 433.65±15.74 265.42±13.34* 83.77±12.40 52.85±11.09*觀察組 35 430.31±100.02 221.85±21.59* 433.72±15.69 152.27±11.96* 83.82±12.36 29.63±9.84*t值 0.002 15.461 0.019 37.363 0.017 9.265 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應 治療期間，對照組患者出現(xiàn)惡心2例、嘔吐1例、疼痛2例、發(fā)熱3例；觀察組患者出現(xiàn)惡心1例、嘔吐1例、疼痛1例、發(fā)熱2例。觀察組患者不良反應總發(fā)生率14.29%（5/35）低于對照組的22.86%（8/35），但經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.850，P＞0.05）。

3 討論

肝細胞癌屬于原發(fā)性肝癌中的一種，其發(fā)病機制可能與肝硬化、酒精性肝病等有關，具有發(fā)病率、致死率高等特點。傳統(tǒng)TACE在治療肝細胞癌時多采用阿霉素、鉑類化療藥物，其可有效阻斷或減少腫瘤供血，但肝癌對這類化療藥物的敏感性不高，臨床療效并不理想[5]。

FOLFOX方案主要包含氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣3種藥物，其中5‐氟尿嘧啶屬于抗代謝藥物，進入細胞內(nèi)可轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，從而使脫氧核糖尿苷酸受細胞內(nèi)胸苷酸合成轉化為胸苷酸被阻斷，進而使DNA及核糖核酸（RNA）的合成被干擾；奧沙利鉑為第三代鉑類抗癌藥物，以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結，拮抗其復制和轉錄，與5‐氟尿嘧啶聯(lián)合應用具有協(xié)同作用，且與順鉑之間無交叉耐藥性；亞葉酸鈣可使氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶共價形成三元復合物，使 5‐氟尿嘧啶的抗癌作用增強[6‐7]。TACE 聯(lián)合 FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療可有效抑制和殺傷微小子灶、隱匿病灶及栓塞不徹底的較大病灶，且使經(jīng)動脈灌注化療藥物的作用時間延長，還可減少藥物濃度過高而引起肝、腎等功能的損傷[8]。本研究結果顯示，治療4次后，兩組患者ALT、TBiL水平均顯著升高，而觀察組患者ALT、TBiL水平均顯著低于對照組，提示肝動脈栓塞聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療對肝細胞癌患者的肝功能影響相對較小。

由于化療藥物具有細胞毒性，主要通過血液循環(huán)吸收，之后經(jīng)肝臟代謝、活化、滅活以及排泄，但是其可影響DNA的合成與修復，因此同時對骨髓造血細胞、胃腸道黏膜上皮細胞等有著較強的殺傷作用[9]。本研究中，治療4次后兩組患者WBC、RBC、PLT水平均顯著下降，而觀察組患者上述指標水平均顯著高于對照組，表明TACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療應用于肝細胞患者中，可減少對患者血常規(guī)指標的影響。鄧蘭等[10]研究顯示，F(xiàn)OLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療可使肝細胞癌患者因化療引發(fā)的WBC降低情況得以緩解，減輕化療對造血功能產(chǎn)生的抑制狀況，使造血功能恢復，患者對該方案耐受性較好，與本研究結果基本相符。

AFP、AFU是肝癌特異性腫瘤標志物，可作為檢測原發(fā)性肝癌的靈敏性指標；CA19‐9屬于機體內(nèi)的一類糖蛋白，其水平升高可引起肝細胞的壞死，持續(xù)發(fā)展可進展為肝癌[11]。采用FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療能使體內(nèi)腫瘤缺血性壞死，使肝癌細胞的生成被抑制，從而減輕肝細胞受損程度，促進血清AFP、AFU、CA19‐9水平的下降[12]。本研究中，治療4次后，觀察組患者血清AFP、AFU、CA19‐9水平與對照組比均顯著下降；觀察組患者不良反應總發(fā)生率與對照組比下降，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示肝動脈栓塞聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療可有效殺滅肝細胞癌患者體內(nèi)的癌細胞，且不增加不良反應的發(fā)生，安全性良好。

綜上，TACE聯(lián)合FOLFOX方案持續(xù)動脈灌注化療對肝細胞癌患者的肝功能指標與血常規(guī)指標的影響較小，還可有效殺滅肝細胞癌患者體內(nèi)的癌細胞，且安全性良好，具有較高的臨床應用價值。