舒芬太尼復(fù)合下右美托咪定用于經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖造影鎮(zhèn)靜半數(shù)有效劑量的研究

彭宇川，張世豪，顧俊峰，肖 昀

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院麻醉手術(shù)中心，湖北 十堰 442000)

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)目前在成年人已經(jīng)成為最為常見(jiàn)的先天性心臟病之一，流行病學(xué)表明，約四分之一的成年人可檢出患有此病。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖造影(contrast transesophageal echocardiography，cTEE)作為近年來(lái)新開(kāi)展的心血管超聲技術(shù)，是替代經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography，TEE)診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠?qū)β褕A孔未閉進(jìn)行分類進(jìn)而指導(dǎo)下一步的臨床診療[1]。但TEE與胃鏡類似是一種半侵入性檢查，食管探頭經(jīng)口置入時(shí)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)流涎、惡心嘔吐等不適，造成心率(heart rate，HR)、血壓等循環(huán)的劇烈波動(dòng)[2]。而cTEE與TEE麻醉也有所不同，由于cTEE檢查過(guò)程中通常需要患者配合Valsalva動(dòng)作來(lái)輔助診斷，在麻醉過(guò)程中需要能即時(shí)喚醒患者。因此如何使用藥物，在既能夠保證理想的麻醉效果情況下又能使患者配合檢查，提升患者檢查過(guò)程的滿意度，成為超聲科及麻醉科醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)。右美托咪定由于其具有“清醒鎮(zhèn)靜”的特點(diǎn)，因此符合上述cTEE檢查要求。右美托咪定在相關(guān)研究中通常負(fù)荷量選擇為1 μg/kg持續(xù)輸注10 min，但在實(shí)際使用過(guò)程中，推薦負(fù)荷量給入后，由于心臟疾病患者特殊性，患者常發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等不良反應(yīng)[3]。因此本研究通過(guò)Dixon序貫法探究舒芬太尼復(fù)合下右美托咪定用于cTEE鎮(zhèn)靜半數(shù)有效劑量(median effective dose，ED50)，研究右美托咪定在檢查中安全且有效的使用劑量。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用前瞻性研究設(shè)計(jì)，選取2021年1—3月于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院超聲影像中心擬行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖造影檢查的住院患者26例，其中男性11例，年齡(47.7±7.6)歲，體重指數(shù)(body mass index,BMI) 24.7±1.4；女性15例，年齡(49.3±6.7)歲，BMI 22.0±1.9。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(編號(hào)：syrmyy2020-030)，所有cTEE檢查的患者均于術(shù)前簽署書(shū)面知情同意書(shū)，并由相同的超聲科醫(yī)生進(jìn)行操作。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入患者術(shù)前均曾行經(jīng)顱多普勒超聲微泡實(shí)驗(yàn)(contrast transcranial Doppler，cTCD)檢查陽(yáng)性懷疑為PFO，需行cTEE進(jìn)一步確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，性別不限；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)(American Society of Anesthesiologists,ASA)Ⅰ或Ⅱ級(jí)；③BMI 18～29；排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肺、肝、腎功能不全；②心律失常；③上消化道手術(shù)史；④咽炎史；⑤睡眠呼吸暫停綜合征；⑥麻醉藥物過(guò)敏史及使用禁忌證；⑦精神疾病或焦慮史；⑧拒絕麻醉鎮(zhèn)靜者。

1.3麻醉方法

1.3.1麻醉前準(zhǔn)備 所有患者均不術(shù)前用藥，檢查前禁食8 h、禁水2 h，靜脈留置針于病房提前開(kāi)放靜脈通道，進(jìn)入檢查室后取左側(cè)臥位，以生理鹽水持續(xù)輸注維持靜脈通路，采用鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量設(shè)置為5 L/min。常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖( electrocardiogram，ECG)、HR、無(wú)創(chuàng)血壓(none invasive blood pressure，NIBP)和脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)。提前備有相關(guān)急救器材及藥品以便處理意外情況。

1.3.2右美托咪定抑制 TEE應(yīng)激反應(yīng)半數(shù)有效劑量的測(cè)定 根據(jù)Dixon序貫法，通過(guò)前期研究觀察及說(shuō)明書(shū)推薦，第一例患者右美托咪定首負(fù)荷劑量設(shè)置為0.8 μg/kg，階梯劑量為0.1 μg/kg，通過(guò)上一例患者的TEE應(yīng)激反應(yīng)確定下一例患者的負(fù)荷量，當(dāng)上一例患者cTEE應(yīng)激反應(yīng)陽(yáng)性時(shí)，下一例患者的右美托咪定負(fù)荷量增加0.1 μg/kg，當(dāng)上一例患者cTEE應(yīng)激反應(yīng)為陰性時(shí)，則下一例患者的右美托咪定負(fù)荷量減少0.1 μg/kg，以“cTEE應(yīng)激反應(yīng)陽(yáng)性-cTEE應(yīng)激反應(yīng)陰性”為拐點(diǎn)，以此類推，直至出現(xiàn)7個(gè)拐點(diǎn)，試驗(yàn)完成。

1.3.3麻醉過(guò)程 右美托咪定給藥前使用0.9%的氯化鈉溶液稀釋為濃度4 mg/L，負(fù)荷量持續(xù)泵入時(shí)間約為10 min，泵注完成后改維持量0.4 μg·kg-1·h-1，檢查開(kāi)始前5 min給予舒芬太尼0.1 μg/kg。負(fù)荷量給入后若患者未能達(dá)到理想鎮(zhèn)靜深度或cTEE開(kāi)始探頭置入時(shí)患者出現(xiàn)體動(dòng)、惡心嘔吐、咳嗽嗆咳、吞咽等反應(yīng)不能耐受導(dǎo)致進(jìn)鏡失敗，則提示cTEE應(yīng)激反應(yīng)陽(yáng)性，根據(jù)患者情況每次追加0.1 μg/kg右美托咪定負(fù)荷量速度泵注，直至達(dá)到情理想鎮(zhèn)靜深度或應(yīng)激反應(yīng)消失后，再行cTEE檢查操作。若患者達(dá)到理想鎮(zhèn)靜深度或能夠耐受cTEE探頭順利置入食管，則提示應(yīng)激反應(yīng)陰性，下一例患者根據(jù)上一例患者應(yīng)激反應(yīng)增加或減少0.1 μg/kg階梯負(fù)荷劑量。檢查過(guò)程中當(dāng)護(hù)士將混有血液、空氣、生理鹽水的混合液經(jīng)靜脈通路彈丸式快速推入造影，此時(shí)喚醒患者配合Valsalva動(dòng)作。在整個(gè)檢查過(guò)程中麻醉醫(yī)生密切關(guān)注患者生命體征變化。檢查結(jié)束后，患者轉(zhuǎn)至麻醉后監(jiān)護(hù)室，待恢復(fù)清醒返回病房。

1.4觀察指標(biāo) 記錄麻醉前、探頭置入前、探頭置入時(shí)、探頭置入后2 min、檢查結(jié)束時(shí)的平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、HR、SpO2及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分(RSS：1分為煩躁、不安靜，2分為安靜合作，3分為欲睡能聽(tīng)從指令，4分為嗜睡可喚醒，5分為嗜睡難以喚醒，6分為深睡呼喚不醒，2～4分為理想鎮(zhèn)靜，5～6分為鎮(zhèn)靜過(guò)深)；記錄麻醉前及麻醉后左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室短軸縮短率(fraction shortening，F(xiàn)S)、左心室每搏輸出量(stroke volume，SV)；記錄患者Valsalva動(dòng)作能否配合；記錄探頭置入時(shí)咳嗽嗆咳、惡心、體動(dòng)發(fā)生情況；記錄術(shù)中低氧飽和度、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以例表示。利用Probit回歸方法計(jì)算半數(shù)有效劑量并擬合量效曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

26例患者均順利完成檢查，第4、9、13、18、21、23、26例患者為應(yīng)激反應(yīng)陽(yáng)性-陰性變化拐點(diǎn)，見(jiàn)圖1。所有患者麻醉抑制應(yīng)激反應(yīng)之后的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分(2.91±0.58)分均在理想鎮(zhèn)靜深度2～4分之間，檢查過(guò)程中均能夠配合Valsalva動(dòng)作。

圖1 患者對(duì)不同負(fù)荷量右美托咪定的應(yīng)激反應(yīng)

2.1右美托咪定在聯(lián)合舒芬太尼時(shí)抑制 cTEE插管應(yīng)激反應(yīng)半數(shù)有效量本研究中所用右美托咪定負(fù)荷量為0.5 μg/kg時(shí)，所觀察患者均出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，0.6、0.7 μg/kg時(shí)部分患者有應(yīng)激反應(yīng)，0.8 μg/kg時(shí)患者應(yīng)激反應(yīng)被抑制，患者序列所用右美托咪定負(fù)荷量及對(duì)應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)見(jiàn)圖1；患者不同右美托咪定負(fù)荷量時(shí)應(yīng)激反應(yīng)抑制率，見(jiàn)表1。不同右美托咪定負(fù)荷量時(shí)患者應(yīng)激反應(yīng)，見(jiàn)表2，cTEE探頭置入時(shí)出現(xiàn)咳嗽嗆咳2例，惡心10例，體動(dòng)2例。統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算所得舒芬太尼復(fù)合下抑制cTEE應(yīng)激反應(yīng)的右美托咪定半數(shù)有效劑量為0.66 μg/kg(95%CI:0.59～0.72)。

表1 不同負(fù)荷量右美托咪定的應(yīng)激反應(yīng)抑制率

表2 不同負(fù)荷量右美托咪定的患者躁動(dòng)情況

2.2不同時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR、SpO2變化 患者cTEE探頭置入前、探頭置入時(shí)、探頭置入后2 min、檢查結(jié)束時(shí)的HR、MAP較麻醉前低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；探頭置入時(shí)的HR、MAP較探頭置入前、探頭置入后2 min、檢查結(jié)束時(shí)高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；探頭置入前、探頭置入后2 min、檢查結(jié)束時(shí)的HR、MAP相比較變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的SpO2變化不明顯,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。所有患者檢查過(guò)程中無(wú)低氧飽和度、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)發(fā)生。

表3 不同時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR、SpO2變化

2.3麻醉前后LVEF、FS、SV變化 患者麻醉前后LVEF、FS、SV相比較變化不明顯,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 麻醉前后LVEF、FS、SV變化

3 討 論

而近年隨著TTE、c-TCD用于PFO的初步篩查，越來(lái)越多研究也表明，成人隱源性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛等不良事件與卵圓孔未閉有著非常密切的聯(lián)系，因此臨床上經(jīng)過(guò)TTE、c-TCD篩查后需要進(jìn)一步明確有無(wú)PFO的患者越來(lái)越多。TEE既往被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是由于彩色多普勒血流成像對(duì)微量低速分流的檢出敏感度不高，TEE僅適用于診斷靜息狀態(tài)下即持續(xù)存在左向右分流的PFO，而對(duì)于診斷靜息狀態(tài)下緊閉，僅在右心壓力升高時(shí)短暫開(kāi)放產(chǎn)生一過(guò)性細(xì)小右向左分流的PFO存在漏診的可能性。隨著右心聲學(xué)造影的發(fā)展，臨床上逐漸將cTEE作為替代傳統(tǒng)TEE的診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過(guò)觀察心腔內(nèi)右向左分流微泡數(shù)量，同時(shí)讓患者進(jìn)行Valsalva動(dòng)作，極大地提升了PFO的檢測(cè)準(zhǔn)確率，同時(shí)根據(jù)微泡數(shù)量及方向也為臨床判斷PFO分流程度提供了解剖及血流動(dòng)力學(xué)依據(jù)[4-5]。

臨床上常規(guī)TEE檢查多使用丙泊酚進(jìn)行麻醉，起效迅速、鎮(zhèn)靜效果好、能有效抑制氣道與食管的反射反應(yīng)、蘇醒效果好，但cTEE檢查與常規(guī)TEE檢查有所不同，由于丙泊酚鎮(zhèn)靜深度較深，在行檢查時(shí)很難讓患者配合行Valsalva動(dòng)作，并且丙泊酚對(duì)患者的心血管系統(tǒng)有一定的抑制作用，可導(dǎo)致右心房壓力降低，在一定程度會(huì)限制PFO的診斷。右美托咪定作為一種新型、高效、高選擇性α2受體激動(dòng)劑在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用，通過(guò)作用于藍(lán)斑核內(nèi)的α2A受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放而產(chǎn)生劑量依賴性抗交感、鎮(zhèn)靜、催眠、減輕焦慮作用[6]，在有效減輕術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定同時(shí)產(chǎn)生類似于自然非快動(dòng)眼睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，既能夠給患者提供足夠的鎮(zhèn)靜水平，需要患者配合檢查時(shí)也易于喚醒[7]。而且右美托咪定兼具有一定的鎮(zhèn)痛作用，與阿片類藥物例如舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[8]，在無(wú)痛胃鏡等臨床運(yùn)用中，給予小劑量舒芬太尼0.1 μg/kg，能夠保證良好的鎮(zhèn)痛麻醉效果且呼吸抑制等不良反應(yīng)較少[9-10]。本研究中患者在小劑量舒芬太尼聯(lián)合下給予有效負(fù)荷量右美托咪定或增加維持量抑制應(yīng)激反應(yīng)后，到檢查結(jié)束時(shí)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分(2.91±0.58)分均能維持在理想鎮(zhèn)靜深度2～4分之間，同時(shí)檢查過(guò)程中均能夠?qū)颊呒磿r(shí)喚醒，配合進(jìn)行Valsalva動(dòng)作。故本研究中采用右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼既能為cTEE檢查提供足夠的麻醉鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛水平，同時(shí)由于患者在檢查過(guò)程中能夠配合進(jìn)行Valsalva動(dòng)作，大大提高了對(duì)PFO診斷的準(zhǔn)確率。

右美托咪定按藥品說(shuō)明書(shū)推薦的初始負(fù)荷劑量為0.5～1 μg/kg持續(xù)輸注10 min，但對(duì)于不同類型檢查的適用劑量并沒(méi)有明確的推薦，推薦負(fù)荷量對(duì)于同一個(gè)患者而言用藥范圍較大，有相關(guān)臨床研究對(duì)右美托咪定在TEE檢查的應(yīng)用效果進(jìn)行了探究，其中初始負(fù)荷劑量設(shè)置為1 μg/kg，10 min泵注完成后改維持量0.7 μg·kg-1·h-1[11]。但是在實(shí)際使用過(guò)程中，給予1 μg/kg負(fù)荷量后相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)[12-13]，由于行TEE檢查的患者可能存在心血管方面的疾病，因此了解TEE患者鎮(zhèn)靜的ED50，探究合適的初始負(fù)荷劑量至關(guān)重要[14]。此前有研究對(duì)右美托咪定用于周圍神經(jīng)阻滯時(shí)有效鎮(zhèn)靜的半數(shù)有效劑量進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示年輕組中右美托咪定對(duì)周圍神經(jīng)阻滯有效鎮(zhèn)靜的ED50為0.57 μg/kg(95%CI0.47～0.65)，老年組中右美托咪定對(duì)周圍神經(jīng)阻滯有效鎮(zhèn)靜的ED50為0.38 μg/kg(95%CI，0.28～0.46)，2組右美托咪定的ED50差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[15]。Dixon序貫法作為藥物半數(shù)有效劑量研究的經(jīng)典方法之一，在節(jié)省試驗(yàn)例數(shù)同時(shí)也具備很高的效率，本研究中進(jìn)行7個(gè)拐點(diǎn)后納入26例患者，保證了樣本數(shù)量及精確度，研究結(jié)果顯示，在年齡18～65歲患者中舒芬太尼復(fù)合下右美托咪定用于經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖造影鎮(zhèn)靜半數(shù)有效劑量是0.66 μg/kg(95%CI:0.59～0.72)。

有研究表明雖然右美托咪定的的鎮(zhèn)靜起效時(shí)間比丙泊酚長(zhǎng)，但是與丙泊酚相比對(duì)心率、血壓、呼吸影響較小，在TEE檢查中能夠給心臟病患者提供令人滿意的鎮(zhèn)靜水平及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性[16]。本研究中患者的HR、MAP在麻醉給藥后較麻醉前降低，但不需要進(jìn)行特殊處理，所有患者在檢查過(guò)程中無(wú)低氧飽和度、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)發(fā)生。值得說(shuō)明的是，本研究結(jié)果顯示，探頭置入時(shí)的HR、MAP較探頭置入前、探頭置入后2 min及檢查結(jié)束時(shí)高，原因可能與右美托咪定鎮(zhèn)靜易于喚醒有關(guān)，探頭置入時(shí)這一刺激患者通常會(huì)被喚醒，交感興奮導(dǎo)致HR、MAP出現(xiàn)一定程度增高。此前相關(guān)研究顯示在TEE檢查中使用丙泊酚后患者LVEF、SV下降明顯[17]，而本研究中麻醉前后LVEF、FS、SV無(wú)明顯變化，進(jìn)一步說(shuō)明合適劑量的右美托咪定對(duì)循環(huán)系統(tǒng)具有穩(wěn)定作用。

本研究不足之處,對(duì)于右美托咪定的理想鎮(zhèn)靜起效時(shí)間及麻醉后蘇醒時(shí)間未能進(jìn)行進(jìn)一步研究；對(duì)于LVEF、FS、SV檢測(cè)方法采用的是操作較為簡(jiǎn)單的M型方法,測(cè)量上存在一定誤差,若使用復(fù)雜但準(zhǔn)確的Simpson方法等測(cè)量方式則更準(zhǔn)確；此外研究未納入65歲以上老年患者及ASA≥3級(jí)患者,故患者的年齡、身體狀況等因素是否與右美托咪定抑制cTEE應(yīng)激反應(yīng)的半數(shù)有效劑量存在相關(guān)性,需要繼續(xù)探討。

綜上所述,舒芬太尼復(fù)合下右美托咪定用于經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖造影鎮(zhèn)靜半數(shù)有效劑量是0.66 μg/kg(95%CI:0.59～0.72),合適負(fù)荷劑量的右美托咪定既可達(dá)到理想鎮(zhèn)靜效果,又能維持患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定,值得進(jìn)一步探究。