血管生成標志物在預(yù)測子癇前期中的作用

陳盼盼 孫想妹 方敏 潘海滔

[摘要]子癇前期是一個與母體和胎兒健康有密切聯(lián)系的孕期并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)涉及多個系統(tǒng)，最常見的臨床癥狀包括新發(fā)的高血壓和蛋白尿。如果患者的臨床癥狀不能得到有效控制，該疾病進展、惡化后多表現(xiàn)為多器官功能障礙。在過去的十年里，人們對于子癇前期的病理生理學有了新的理解，胎盤釋放的血管生成因子和抗血管生成因子在該病的預(yù)測和治療方面起到了非常重要的作用。本文討論了血管生成標志物在子癇前期發(fā)病中的作用，并介紹該領(lǐng)域預(yù)測和治療子癇前期的新策略。

[關(guān)鍵詞]子癇前期;血管生成標志物;血管內(nèi)皮細胞生長因子;胎盤生長因子

[中圖分類號] R-1; R714.24? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）07-0040-04

The role of angiogenic markers in predicting pre-eclampsia CHEN? Panpan1????? SUN? Xiangmei1??? ??FANG? Min2????? PAN? Haitao2

1. School of Medicine， Shaoxing University， Zhejiang， Shaoxing 312000， China;2. Shaoxing Maternity and Child Health Care Hospital， Zhejiang， Shaoxing 312000， China

[Abstract] Pre-eclampsia is a pregnancy complication closely associated with maternal and fetal health， with clinical manifestations involving multiple systems， and the most common clinical symptoms including new-onset hypertension and proteinuria. If the patient’s clinical symptoms are not effectively controlled， the disease progresses and worsens mostly in the form of multi-organ dysfunction. Over the last decade， a new understanding of the pathophysiology of pre-eclampsia has emerged， and the placenta-released angiogenic andantiangiogenic factors play a significant role in the prediction and treatment of the disease. In this paper， the role of angiogenic markers in the pathogenesis of pre-eclampsia is discussed and new strategies in the field for predicting and treating pre-eclampsia are provided.

[Key words] Pre-eclampsia; Angiogenic markers; Vascular endothelial cell growth factor; Placental growth factor

子癇前期（preeclampsia， PE）是妊娠高血壓疾病的一個類型，一般表現(xiàn)為妊娠20周后新出現(xiàn)的高血壓，伴隨尿蛋白陽性或靶器官損害[1]。據(jù)統(tǒng)計，全世界有2%～8%的孕婦合并子癇前期，每年有76000多例孕婦和500000多例嬰兒死于子癇前期和子癇[2]。子癇前期的潛在發(fā)病機制尚未完全闡明。但有研究證明，盡管分娩后子癇前期小鼠的臨床癥狀得到緩解，曾經(jīng)暴露于子癇前期血液環(huán)境中的子代小鼠血管還是保留了對損傷的反應(yīng)[3]。目前子癇前期的診斷是基于非特異性的臨床標志物，比如血壓和尿蛋白，但是兩者都存在觀察誤差大和準確性差的缺點，而且無法預(yù)測不良妊娠結(jié)局。目前子癇前期的治療方案著重于緩解孕婦臨床癥狀，為胎兒成熟贏得時間。治療的局限

性不可避免地導(dǎo)致了不良妊娠結(jié)局，包括胎兒生長受限、胎兒或新生兒早產(chǎn)或死亡等。

隨著相關(guān)病理生理學的研究發(fā)展，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）比如胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）和抗血管生成因子可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1， sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（soluble endothelial glycoprotein，sEng）等已經(jīng)成為子癇前期重要的生物標志物。目前大多數(shù)學者認為子癇前期患者出現(xiàn)多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的主要原因在于這些血管生成生物標志物之間的失衡[4-6]。正常妊娠時，胎盤釋放 VEGF、PlGF、sFlt-1、sEng等到母體循環(huán)中，聯(lián)合孕酮以及雌激素幫助母體適應(yīng)孕期的改變，比如增加心排血量和血容量，同時擴張阻力血管[7]。Levine 等[8]在2004年首次證實了子癇前期患者血清中 sFlt-1、游離PlGF和游離 VEGF 水平發(fā)生改變，而在子癇前期患者出現(xiàn)臨床癥狀之前，母體血液中的PlGF、sFlt-1、sEng已經(jīng)出現(xiàn)變化。

1血管生成生物標志物

1.1 胎盤生長因子

PlGF是 VEGF 家族的一員，主要由胎盤合體滋養(yǎng)細胞合成，可與滋養(yǎng)層細胞和血管內(nèi)皮細胞的酪氨酸酶受體結(jié)合，在子宮螺旋動脈重塑過程中，促進血管生成，改善血流灌注。PlGF水平與胎盤是否缺氧密切相關(guān)。正常妊娠時，妊娠早期胎盤循環(huán)尚未完全建立，胎盤處于相對缺氧狀態(tài)，此時PlGF水平較低;胎盤發(fā)展到妊娠中期，絨毛間隙建立，充滿母體血液，PlGF濃度逐漸增加，調(diào)節(jié)新生血管的生成;到孕26～30周時血清PlGF水平達頂峰，31周后顯著下降。

研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血漿中的PlGF水平與孕齡相同的正常對照組相比明顯下降，尤其是重度子癇前期患者[9]。一項來自英國的前瞻性多中心研究檢測了287例妊娠20～<35周的疑似子癇前期患者的血漿PlGF，發(fā)現(xiàn)當PlGF水平<100 pg/ml 時，對預(yù)測14天內(nèi)發(fā)生是否子癇前期具有較高的敏感性[10]。

1.2 可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1

血管內(nèi)皮生長因子受體信號通路是 VEGF 發(fā)揮生物學效應(yīng)的關(guān)鍵。sFlt-1是血管內(nèi)皮生長因子受體 FMS 樣酪氨酸激酶-1（FMS-like tyrosine kinase-1， Flt-1）的可溶性形式。Flt-1主要表達于血管內(nèi)皮細胞，具有很強的酪氨酸激酶活性，與血管新生相關(guān)。在血液循環(huán)中，sFlt-1可與 VEGF 結(jié)合。而 sFlt-1的酪氨酸激酶活性較低，并且缺乏 Flt-1的跨細胞膜成分，所以 sFlt-1與 VEGF 結(jié)合后無法在細胞內(nèi)傳遞信號，導(dǎo)致正常的 VEGF 信號通路被阻斷[11]。同時PlGF在調(diào)節(jié)血管新生過程中也與 Flt-1具有較高的親和力，循環(huán)中的 sFlt-1也可與PlGF結(jié)合，從而抑制PlGF的信號通路。

現(xiàn)有證據(jù)表明，與正常妊娠相比，子癇前期患者體內(nèi) VEGF 和PlGF水平下降，而 sFlt-1增多，尤其是母體循環(huán)中的 sFlt-1/PlGF比值具有特征性[12-15]。一項多研究中心的前瞻性觀察性研究指出， sFlt-1/PlGF比值可以用來預(yù)測疑似子癇前期患者就診后的一周內(nèi)是否發(fā)生子癇前期。他們確定 sFlt-1/PlGF比值的臨界值為38， sFlt-1/PlGF ≤38為陰性（即在隨后的一周內(nèi)不發(fā)生子癇前期），其陰性預(yù)測率超過99%[16]。而在另一項研究中，研究者對這些數(shù)據(jù)重新進行分析，發(fā)現(xiàn) sFlt-1/PlGF比值用來預(yù)測疑似患者4周內(nèi)是否發(fā)生子癇前期的陰性預(yù)測率可以達到95%[17]。

1.3 可溶性內(nèi)皮糖蛋白

內(nèi)皮糖蛋白（endoglin， ENG）是一種位于細胞表面的膜蛋白，是轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowth factor-β， TGF-β）受體復(fù)合體的一部分，參與維持母體的正常血管內(nèi)皮功能。sEng是內(nèi)皮糖蛋白的可溶形式，主要在胎盤滋養(yǎng)層表面及新生血管內(nèi)表達，可與 TGF‐β結(jié)合并阻止其與細胞膜受體結(jié)合，從而阻斷 TGF‐β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制新生血管生成。

sEng在正常妊娠婦女血清和胎盤組織中均有表達。子癇前期患者血清中sEng濃度增加，而且血清中的sEng水平與病情嚴重程度密切相關(guān)，sEng在子癇前期胎盤組織中的表達是正常妊娠的4倍，該研究同時指出在孕婦出現(xiàn)子癇前期癥狀前8周血清中sEng水平就開始升高[18]。這說明sEng有可能成為預(yù)測子癇前期的血清標志物。研究還發(fā)現(xiàn)，sEng和 sFlt-1有協(xié)同作用，造成內(nèi)皮細胞功能障礙，引起重度子癇前期。Nikuei等[19]研究結(jié)果顯示，以20.4為臨界點，sEng在正常婦女中篩查子癇前期的診斷準確率較高，敏感性和特異性分別為92.1%和90.0%，但是在檢測重度子癇前期患者時，sEng的準確性較低。但是，具體以哪個準確數(shù)值作為sEng的預(yù)測臨界點，學術(shù)界尚無定論。

2基于血管生成失衡理論的治療策略

基于血管生成標志物之間的失衡，有學者正在研究治療子癇前期以及延長孕期的新策略。重組血管內(nèi)皮細胞生長因子-121（vascular endothelial growth factor-121， VEGF-121）是一種新型非肝素結(jié)合的血管內(nèi)皮細胞生長因子亞型。在動物實驗中，長期輸注 VEGF-121可以降低子癇前期大鼠的血壓并且改善腎功能[20]。研究人員用重組人胎盤生長因子（recombinant human placental growth factor，rhPlGF）治療子癇前期大鼠，實驗組大鼠的血壓和 sFlt-1水平明顯下降[21]。不同類型的 VEGF 與特定的血管內(nèi)皮生長因子受體結(jié)合發(fā)揮不同的作用。與 VEGF 相比，rhPlGF對 Flt-1具有特異性，不與 VEGF 受體中的激酶插入結(jié)構(gòu)域受體結(jié)合，因此不會引起與激酶插入結(jié)構(gòu)域受體激活相關(guān)的不良反應(yīng)，如血管通透性和水腫[21]。在子癇前期的靈長類動物模型中，注射rhPlGF也得到了類似大鼠實驗的結(jié)果[22]。Trapiella-Alfonso 等[23]基于選擇性和競爭性分離血液的概念，使用表面覆蓋 VEGF（VEGF作為競爭性配體，對 sFlt-1的親和力比PlGF高8倍以上）的磁珠在體外競爭性結(jié)合血液中的 sFlt-1以及釋放被結(jié)合的PlGF，有效降低子癇前期患者循環(huán)中 sFlt-1/PlGF比值。

3總結(jié)

子癇前期是一種在全世界范圍內(nèi)嚴重威脅母兒健康的疾病。雖然子癇前期潛在的發(fā)病機制尚未完全闡明，但血管生成失衡是子癇前期的一個特征，血管生成標志物已被證明是早期診斷和評估妊娠預(yù)后的有效工具。在一項研究中，使用血管生物標志物對疑似患者進行診斷和管理，使誤診為子癇前期的孕婦大大減少，每位患者的潛在平均費用下降361英鎊[24-25]。sFlt-1/PlGF比值的預(yù)測前景被看好，有望確保準確識別子癇前期高風險女性，從而提高臨床決策能力以及改善醫(yī)療資源的分配，但是這類檢測真正的價值有待日后的臨床實踐驗證。最近的研究提出，預(yù)測子癇前期的最佳方案是多種因素共同考慮，包括孕婦的風險因素、子宮動脈搏動指數(shù)（uterine artery pulsation index，UtA-PI）、平均動脈壓、妊娠相關(guān)血漿蛋白 A（pregnancyassociated plasma protein-A， PAPP-A）、游離PlGF以及孕婦的染色體。但由于亞洲人與歐美人的人體測量學差異，在亞洲人群中進行子癇前期篩查的生物標志物 MoM 值（尤其是 MAP 和PlGF）與基于胎兒醫(yī)學基金學會（FMF）預(yù)測公式得出的預(yù)測值相比，存在顯著差異[25]。在一項中國的病例對照研究中，即使研究者針對當?shù)嘏蕴卣髡{(diào)整 MoM 值后，子癇前期的檢出率仍低于預(yù)期的90%～95%[26]。關(guān)于中國方案如何利用生物學標志預(yù)測子癇前期及如何結(jié)合其他生物物理參數(shù)，需要結(jié)合中國國情開展更多的前瞻性、大樣本量的多中心研究。在未來，通過應(yīng)用促血管生成因子或去除抗血管生成因子來恢復(fù)血管生成平衡，可能是治療子癇前期的有效策略。

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（收稿日期：2021-10-21）