糖尿病藥物不良反應研究進展

劉英英 劉秋美 于雪婷 楊瑩 馬麗秋

[摘要] 糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，需要進行長期的治療。由于糖尿病類型不同，患者使用的藥物也有所不同。在藥物治療期間，雖然患者的疾病進程有所控制，但是患者發生藥物不良反應的比例也較高，其不良反應類型主要包括胃腸道反應、低血糖反應及皮膚反應等，而不良反應的發生與患者年齡、依從性及知識缺乏等因素有關。糖尿病藥物所致不良反應情況是臨床糖尿病藥物管理及監測的重要參考因素。本文將從糖尿病的概念、糖尿病藥物不良反應、影響糖尿病發生不良反應的因素及處理不良反應的相關護理干預這幾方面進行闡述。希望能夠掌握糖尿病藥物所致不良反應的發生規律，減少不良反應的發生，從而提升糖尿病患者臨床藥物治療的安全性，也為糖尿病患者的合理用藥及臨床新藥研發提供參考依據。

[關鍵詞]糖尿病;藥物;不良反應;研究進展

[中圖分類號] R977.1+5??? [文獻標識碼] A??? [文章編號] 2095-0616（2022）06-0052-05

近年來，社會經濟快速發展的同時，糖尿病患病率在我國及全世界各地都呈上升趨勢。研究顯示，從1980年到2016年，全世界成人糖尿病患者數量增加3 倍左右[1]。我國糖尿病患病率則達到 11.6%，并且每年以1%的速度遞增[2]。糖尿病的五大治療方式包括飲食控制、運動鍛煉、糖尿病教育、藥物治療和手術治療，而藥物治療是糖尿病治療中最主要和最有效的治療方式[3]。在控制癥狀及延緩疾病進展中，藥物治療發揮著極大的作用，但與此同時，長期使用藥物也會給患者帶來許多不良反應。臨床醫生在根據患者糖尿病類型的不同選擇個體化用藥時，也需要考慮各種藥物發生不良反應的情況，及時控制藥物不良反應的發生，從而提高患者的依從性，以達到最好的治療效果。本文就糖尿病藥物不良反應進行綜述，為臨床醫護人員給予患者合理安全用藥，降低不良反應的發生提供參考依據。

1 糖尿病的概念

糖尿病是由于胰島素分泌不足和/ 或胰島素作用缺陷而引起的全身性的代謝性疾病，其主要特征是慢性高血糖，并伴有糖類、蛋白質和脂肪代謝紊亂及急性或慢性的并發癥[4]。因此，糖尿病的防治對人們的身心健康具有舉足輕重的作用[5]。

2 糖尿病藥物治療的不良反應

目前，糖尿病暫時還沒有完全有效的治療手段，主要是以藥物加以控制[6]，對大多數患者病情起到良好的控制效果。同時，合理規范用藥能確保用

藥安全性、有效性和經濟性，有利于患者的疾病控制[7]。但是，無論是口服降糖藥還是注射胰島素，都會產生不良反應。

2.1? 口服降糖藥不良反應

2.1.1? 磺酰脲類磺酰脲類是口服降糖藥中比較傳統的一類藥物，屬于促胰島素分泌劑[8]。磺酰脲類主要適用于胰島 B 細胞功能正常的非肥胖2 型糖尿病患者[9]。其代表藥物主要包括格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特。

常見臨床不良反應主要有低血糖、消化道癥狀、變態反應及代謝和營養障礙等[10]。其中，孫露等[11]研究發現，格列吡嗪還會引起造血系統可逆性變化等;格列本脲會造成肝功能損害、骨髓抑制、粒細胞減少、血小板減少等;格列美脲可引起低血糖、暫時性視力障礙、血液系統血常規改變等;格列齊特會引起皮膚反應、視力障礙等。由于藥物間的相互作用，也會出現一系列不良事件，需引起重視。

2.1.2? 雙胍類降糖藥雙胍類藥物是治療2 型糖尿病的常規藥物，美國糖尿病協會推薦的首選藥物為二甲雙胍[12]。

最常見的不良反應為胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉等[13]。有研究發現，如果添加胃腸微生物調節劑可以中和、減緩二甲雙胍所導致的胃腸道反應[14]。因此，在未來可以進一步研究二甲雙胍劑型對其不良反應的改善。其次是低血糖，主要對糖原產生和分解進行抑制，副作用比較明顯，使患者產生嚴重的不適感[15]。Lamounier等 [16]研究發現，2型糖尿病患者至少發生一次低血糖不良反應的數量達到一半以上，而無癥狀低血糖不良反應占到10.6%，嚴重低血糖不良反應占到10.3%。所以，在用藥過程中，要密切監測血糖，可有效預防低血糖的發生。

而乳酸中毒也是二甲雙胍的嚴重不良反應之一，其中頭暈、嗜睡、呼吸困難是主要臨床癥狀表現。二甲雙胍可改變乳酸循環，也是引起乳酸堆積、乳酸中毒的機制[17]。二甲雙胍如果引起乳酸中毒，其死亡率可高達50%[18]。因此，在用藥過程中，避免一次性大量用藥，可預防發生乳酸中毒[19]。

在2 型糖尿病患者中，由二甲雙胍引起的維生素 B12缺乏的發生率達7.0%～ 22.5%[20]，而且還可使患者出現巨幼紅細胞貧血[21]。目前，二甲雙胍引起的2 型糖尿病患者維生素 B12缺乏的機制還未完全清楚[22]。

另外研究發現，二甲雙胍還可以導致肝臟損害[23]、誘發急性胰腺炎[24]、低鎂血癥[25]、白細胞破裂性血管炎[26]。雖然這些不良反應的發生率不高，但在用藥時，也要辨別好藥物的適應證及禁忌證。? 2.1.3?? α-葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖和伏格列糖是α-葡萄糖苷酶抑制藥中使用率較高的藥物。在《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》高血糖治療路徑中，α-糖苷酶抑制劑的使用推薦名次為第二，僅亞于二甲雙胍[27]，所致不良反應能涉及全身多個系統。張文鑫等[28]研究發現，α-葡萄糖苷酶抑制藥不良反應如下：消化系統不良反應是最常見的，包括惡心、厭食、腹脹、肝功能異常、口唇腫脹、黏膜充血、腹部疼痛;皮膚及其附件不良反應包括瘙癢、皮疹、皮膚黃染、口周皮膚瘙癢;神經系統不良反應，包括失眠、焦躁、鞏膜黃染、口麻;心腦血管系統不良反應包括胸悶、心慌、急性脈管炎;全身性損害的不良反應包括乏力、發熱;呼吸系統不良反應包括氣短、喘憋。

以往文獻表明，如果糖尿病患者長期服用阿卡波糖，不良反應就會明顯發生，這些不良反應的發生會對患者的治療及預后效果產生消極影響。因此，有效的治療方案是非常關鍵的[29]。

2.1.4? 噻唑烷酮類噻唑烷酮類主要代表藥物是羅格列酮和吡格列酮，減少胰島素的抵抗是其主要作用，能夠有效改善高血糖的情況[30]。

臨床研究結果顯示，主要的不良反應為胃腸系統損害、內分泌失調、心血管系統損害、骨骼系統損害、皮膚及附件異常、代謝和營養障礙、肝膽系統損害、紅細胞異常[31]。

2.1.5? 非磺酰脲類胰島素促泌藥主要代表藥物是瑞格列奈和那格列奈，是非磺酰脲類胰島素促泌藥。主要不良反應是頭暈、心悸[32]，其次是低血糖反應、呼吸道感染、頭痛等;比較罕見的是腹痛、惡心;極為罕見的是視覺異常、肝功能異常、腹瀉、嘔吐、便秘[33];還有腎功能異常的表現[34]。瑞格列奈主要的不良反應為低血糖和肝損害，發生率可達80.77%[35]。其中，高齡和劑量過大是導致這兩種藥物發生不良反應的影響因素。因此，醫生應該特別注意糖尿病老年患者使用瑞格列奈，應該從小劑量開始，逐漸增加藥物的劑量。同時，也要注意與其他藥物的相互作用，保證患者安全用藥[35]。

2.2? 胰島素不良反應

臨床上應用胰島素十分廣泛，胰島素治療可以控制糖尿病患者的病情進展，可以有效減少并發癥[36]。但是，使用胰島素時也會產生一些不良反應。

其中，低血糖是胰島素治療最常見、最嚴重的不良反應，主要是由于未按時進餐、肝腎功能不全、升血糖反應有缺陷、胰島素劑量使用過大。低血糖反應早期可出現面色蒼白、出汗、心跳加快、頭昏、心慌、饑餓感等;晚期可以出現頭痛、頭暈、精神錯亂;嚴重者還可引起昏迷、休克，甚至導致患者死亡[37]。

有文獻報道[38]，胰島素注射一段時間，注射部位可出現瘙癢、紅腫、紅斑和灼燒感，嚴重者會出現全身蕁麻疹。如果患者發生過敏反應，醫護人員要做到積極地與患者及家屬溝通，并且要積極采取應對措施，同時也要密切觀察其過敏反應，做好應急準備[39]。

長期使用胰島素，并且在同一個部位反復注射的患者，可出現脂肪萎縮。此外，少數患者可出現面部及四肢水腫。需告知患者要經常更換注射部位，腹部、臀大肌、上臂三角肌可以輪流注射，并且采用室溫的胰島素注射，可以在一定程度上預防皮下脂肪萎縮[40]。

有研究發現，胰島素治療1 型糖尿病患者時，患者體內在第3 年可出現胰島素抗體，并且能夠導致胰島素抵抗的發生。需醫護人員向社區糖尿病人群中加強其健康宣教與指導，提高患者自我管理體重與控制血糖水平的意識[41]。

3 影響糖尿病發生不良反應的因素

3.1? 年齡

根據2015年國家藥品不良反應監測數據可知[42]，>65歲老年患者發生不良反應比例高達21.5%，是成人的4 ～8 倍[43]。原因在于高齡人群病程長，通常合并冠心病、高血壓等多種基礎疾病，自主神經功能紊亂，循環系統功能衰退，且隨年齡升高，對藥物劑量的個體差異逐漸增大，進而影響藥物代謝，降低藥物耐受力，減小藥效閾值，從而降低患者對低血糖的調節能力，增加低血糖發生風險[44]。

3.2? 患者依從性低

我國老年人糖尿病發病率較高，近年來，老年糖尿病患者數量不斷上升。有效地控制血糖、延緩病程進展的關鍵就是科學、規范地使用藥物[45]。但是，由于老年糖尿病患者多有并發癥，且用藥多種多樣、療程較長、費用也較高，導致降低了患者用藥的依從性，而影響其治療效果，進一步導致不良反應的發生[46]。

3.3? 患者知識缺乏

由于老年糖尿病患者文化程度普遍不高，獲取糖尿病有關知識比較局限，導致患者不能了解糖尿病是終身需要治療的疾病[47]，而且對藥物相關作用和機制也不清楚，不能提早預防不良反應的發生，出現不良反應也不能及時采取相應措施來加以控制。這就需要醫護人員向患者講解藥物可產生的不良反應，向患者講解服用藥物應該注意的事項。此外，還應該讓患者及家屬掌握不良反應發生時的應對措施。

4 不良反應的護理干預

4.1? 精細化護理

楚偉英等[48]研究表明，精細化護理可顯著提高患者的干預效果，降低患者發生不良反應的風險，之后可對這方面深入研究，也可應用到其他各種藥物中，為患者的健康恢復提供更有效的護理措施。

4.2? 延續護理

駱小青等[49] 研究表明，定期通過不同途徑科普相關專業知識，指導患者在用藥、飲食、監測、運動、睡眠等方面正確實施。幫助患者總結分析病情變化的根本原因，歸納糖尿病控制的有利因素，據此進行生活行為的適度調整，使其恢復信心、提高自我管理能力、形成良好的生活習慣和踐行健康行為等，從而使血糖值長期得到有效控制，大大減少或延緩2 型糖尿病相關并發癥的發生，提高患者的生活質量，具有臨床推廣應用的意義。

4.3? 整體護理

陳玉榮[50]研究表明，老年糖尿病患者在胰島素注射中實施整體護理干預。對患者的益處主要體現在三個方面。首先，整體護理可以幫助患者減輕不良的情緒，可以提高患者的配合依從性;其次，整體護理可以提高患者對疾病以及胰島素注射等方面的認知;最后，整體護理控制患者的血糖水平效果很好，從而能夠達到理想的治療效果。通過對患者實施整體護理干預，顯著降低了患者的血糖水平，減少了不良反應的發生，整體護理干預是一種值得臨床深入研究與借鑒應用的護理方式。

4.4? 全程護理

張克泉[51]研究表明，全程護理可以有效改善冠心病合并糖尿病介入治療患者的血液指標，提高患者的遵醫行為和生活質量，進一步降低不良反應。此研究雖然不是針對藥物的不良反應進行干預，但是具有很好的參考價值，在臨床上也有很好的推廣價值。

4.5? 系統化護理

張娟[52]研究表明，系統化護理可以改變患者不良飲食習慣及用藥方法等。研究顯示，系統化護理在糖尿病腎病血液透析患者中進行，降低了不良反應的發生，而且患者的生活質量也得到了提高，在藥物應用過程中也具有很好的參考價值。

5 存在問題與展望

糖尿病在國內、全世界發病率均較高，且逐年增加。糖尿病患者需要接受終身治療和綜合治療等，但糖尿病患者主要存在于老年人中，文化程度也相對偏低。同時，在藥物依從性方面也存在著很大的問題，并且意識不到藥物的不良反應。無論是口服降糖藥還是胰島素，相關研究雖然較多，但是局限于某個醫院或社區，推廣程度不夠，未來可以加強這方面的力度，讓糖尿病患者認識到相關的重要性，了解各種藥物的不良反應，并且能夠辨別不良反應的發生，在不良反應發生時能夠及時采取應對措施，防止病情加重，防止并發癥的發生。

6 小結

糖尿病在世界范圍內發生率是非常高的，藥物治療是最常用的手段之一。治療糖尿病的藥物種類雖然很齊全，但藥物發生的不良反應相對也較多。國內針對藥物的不良反應采取的護理干預相關研究也越來越多，此后要重視患者的服藥舒適度，醫護人員也要明確糖尿病類型與分期，對患者合理用藥，并采取相應措施來降低不良反應的發生。本文整體概括了糖尿病概念、藥物不良反應、影響藥物發生不良反應的因素及對不良反應發生的有關護理措施。本文涉及藥物可能有些不全面，尤其是治療糖尿病的新型藥物未進行闡述，不良反應也相對不夠全面，護理干預參考外文文獻較少，此后會加強這方面的研究。

[參考文獻]

[1] NCD Risk Factor Collaboration.Worldwide trends indiabetes since 1980： a pooled analysis of 751 population- based studies with 4.4 mil- lionparticipants[J].Lancet，2016，387（10027）：1513-1530.

[2] 胡曉峰. 內分泌糖尿病的研究進展[J].實用糖尿病雜志，2020，16（3）：143，6.

[3] 張紅霞. 口服降糖藥物不良反應研究進展[J].天津藥學，2017，29（2）：75-78.

[4] Petersmann A，Nauck M，Müller-Wieland D，et al.Definition， Clas-sification and diagnosis of diabetes mellitus[J]. Exp Clin Endocr Di-ab，2018，126（7）：406-410.

[5] 金丹，劉萌萌，郭咸希，等 .代謝組學技術在糖尿病中的應用研究進展[J].中國藥師，2021，24（3）：542-547.

[6] 胡翠寧，高峰. 口服抗糖尿病藥物的特點及合理應用[J].醫藥導報，2009，28（11）：1393-1398.

[7] 張欣，程林，符佩姝，等.34886例門診老年患者潛在不適當用藥情況及影響因素分析[J].第三軍醫大學學報，2021，43（20）：2260-2265.

[8] 陳守奎. 常用口服降糖藥分類及評價[J].醫藥導報，2016，35（S1）：79-81.

[9] 馬英驥，孫麗斌，王莎莎，等. 磺酰脲類藥物對糖尿病患者胃癌發病風險及預后影響的 Meta 分析[J].現代腫瘤醫學，2021，29（8）：1355-1360.

[10]? 衣萍. 磺酰脲類降糖藥不良反應分析與合理用藥研究[J].實用臨床護理學電子雜志，2018，3（6）：168，196.

[11]? 孫露，張力，楊曉暉. 常用口服降糖藥分類及臨床合理使用（待續）[J].中華全科醫學，2017，15（11）：1824-1825.

[12]? Kaplan DE，Serper M，John BV，et al.Effects ofMetformin Exposure on Survival in a Large National Cohort of Patients With Diabetes and Cirrhosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2021，19（10）：2148-2160.

[13]? Odawara M，Kawamori R，Tajima N，et al.Long-term treatment study of global standard dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetol Int，2017，8（3）：286-295.

[14]? Burton JH，Johnson M，Johnson J，et al.Addition ofa Gas trointestinal Microbiome Modulator to Metformin Improves Metformin Tolerance and Fasting Glucose Levels[J].J Diabetes Sci Technol，2015，9（4）：808.

[15]? 付金華，林美玲，林文宏，等. 臨床合理用藥指導對2 型糖尿病患者用藥依從性的影響分析[J].糖尿病新世界，2018，21（5）：31-32.

[16]? Lamounier RN，Geloneze B，Leite SO， et al.Hypoglycemia incidence and awareness among insulin- treated patients with diabetes： the HAT study in Brazil[J].Diabetology and Metabolic Syndrome，2018，10（1）：83.

[17]? Kuan IHS，Savage RL，Duffull SB，et al.TheAssociation between Metformin Therapy and Lactic Acidosis[J].Drug Saf，2019，42（12）：1449-1469.

[18]? Lalau JD，Kajbaf F，Arnouts P，et al.Mortality andmetformin use in patients with advanced chronic kidney disease[J].Lancet Diabetes&Endocrinology，2015，3（9）：680-681.

[19]? Boucaud-Maitre D，Ropers J，Porokhov B，et al.Lacticacido sis： relationship between metformin levels， lactate concentration and mortality[J].Diabet Med，2016，33（11）：1536-1543.

[20]? Khan A，Shafiq I，Shah H.Prevalence of Vitamin B12Deficiency in Patients with Type II Diabetes Mellitus on Metformin： A Study from Khyber Pakhtunkhwa[J]. Cureus，2017，9（8）：e1577.

[21]? Albai O，Timar B，Paun DL，et al.MetforminTreatment： A Potential Cause of Megaloblastic Anemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J].Diabetes MetabSyndrObes，2020（13）：3873-3878.

[22]? AttiyaN.Oral diagnosis of vitamin B12 deficiency due tolong-term metformin treatment： a case report[J].Pan Afr Med J，2020，37：280.

[23]? Volarevic V，Misirkic M，Vucicevic L，et al.Metforminaggravates immune-mediated liver injury in mice[J]. Archives of Toxicology，2015，89（3）：437-450.

[24]? Wolfe D，Kanji S，Yazdi F，et al.Drug inducedpancreatitis： A systematic review of case reports to determine potential drug associations[J].PLoS One，2020，15（4）：e0231883.

[25]? Svare A.A patient presenting with symptomatichypomagnesemia caused by metformin-induced diarrhea： a case report[J].Cases J，2019（2）：156.

[26]? Czarnowicki T，Ramot Y，Ingber A，et al.Metformin-induced Leukocytoclastic vasculitis： a case report[J].American Journal ofClinical Dermatology，2012，13（1）：61-63.

[27]? 田莉，王春江. 臨床藥師參與1 例 HBV 代償期肝硬化合并糖尿病患者使用阿卡波糖的處置分析[J].中南藥學，2019，17（12）：2174-2176.

[28]? 張文鑫，王奎鵬，曹英杰. 阿卡波糖不良反應文獻分析[J].中國合理用藥探索，2020，17（10）：7-10.

[29]? 許佳音，鄭建洪. 維格列汀及阿卡波糖對老年糖尿病患者不良反應發生率及血糖水平的影響[J].糖尿病新世界，2020，23（12）：73-74，77.

[30]? 莊會艷. 噻唑烷二酮類藥物的藥理作用研究[J].醫學食療與健康，2019（17）：88，90.

[31]? 張士勇. 噻唑烷二酮類藥物致不良反應文獻分析[J].中國藥物評價，2014，31（4）：223-225.

[32]? 孟磊.2型糖尿病患者實施甘精胰島素聯合瑞格列奈治療的臨床效果及不良反應分析[J].中國農村衛生，2020，12（18）：8.

[33]? 陳新謙，金有豫，湯光. 新編藥物學[M].17版 .北京：人民衛生出版社，2014：660.

[34]? 齊桂花. 阿卡波糖與瑞格列奈聯合二甲雙胍治療2 型糖尿病餐后高血糖的效果及不良反應率分析[J].系統醫學，2019，4（2）：123-125.

[35]? 張建民，雷招寶. 瑞格列奈致不良反應53例報告分析[J].中國合理用藥探索，2017，14（5）：74-77.

[36]? 盧寶怡.糖尿病患者胰島素治療護理中健康教育對患者治療依從性的影響[J].中外醫療，2021，40（6）：163-166.

[37]? 尹鳳. 老年糖尿病患者胰島素泵治療中低血糖反應原因及其臨床分析[J].中國醫療器械信息，2020，26（12）：153-154.

[38]? 楊曉暉，張力，鄧媛瑗，等 .國外胰島素不良反應報告綜述[J].藥品評價，2010，7（19）：26-31.

[39]? 高俊香，秦靜.1例 2型糖尿病酮癥患者合并胰島素過敏患者的護理[J].中華護理雜志，2020，55（7）：1081-1083.

[40]? 石雪，陳琰，王嘉欣，等. 預混胰島素類似物優泌樂致皮下脂肪萎縮3 例報道[J].中國現代醫學雜志，2017，27（25）：126-127.

[41]? 廖清華，陳曉正，付浩祥，等. 社區2 型糖尿病患者胰島素抵抗控制狀況影響因素分析及護理[J].實用臨床護理學電子雜志，2020，5（18）：42-43.

[42]? 國家藥品不良反應監測年度報告（2015年）[J].中老年保健，2016（9）：4-5.

[43]? 楊柳，石鳳華，馬麗娟. 基于 Logistic 回歸分析格列美脲不良反應影響因素及其對治療2 型糖尿病有效性的影響[J].中國藥物警戒，2021，11（18）：1-9.

[44]? Shu B，Liu YL，Jiang L.Research progress ofevaluation criteria for potential inappropriate drug use in the elderly[J].Chinese Journal of Hospital Pharmacy，2019，39（18）：1905-1910.

[45]? 閆宇.品管圈管理對老年糖尿病患者疾病認知與服藥依從性的影響[J].中國誤診學雜志，2021，16（4）：357-359.

[46]? 崔王飛，井明霞，李小菊，等. 老年糖尿病患者藥物依從性影響因素的因子分析[J].中國老年學雜志，2019，39（20）：5098-5101.

[47]? 張曉鳳. 糖尿病患者血糖控制不良原因分析及護理對策[J].內蒙古中醫藥，2014，33（10）：154-155.

[48]? 楚偉英，鄧博，李燕輝，等 .精細化護理在低頻超聲清創儀治療糖尿病足患者慢性潰瘍護理中應用及對不良反應的影響[J].國際護理學雜志，2021，40（3）：536-539.

[49]? 駱小青，黃丹萍，鐘金鳳，等 .延續護理對2 型糖尿病患者血糖控制的影響[J].中國醫藥科學，2021，11（16）：146-149.

[50]? 陳玉榮. 老年糖尿病患者胰島素注射護理干預措施及效果[J].糖尿病新世界，2020，23（20）：155-156，159.

[51]? 張克泉. 全程護理對冠心病合并糖尿病介入治療患者的影響[J].糖尿病新世界，2020，23（16）：170-171，180.

[52]? 張娟. 系統化護理對糖尿病腎病血液透析患者不良反應及生活質量的影響[J].實用糖尿病雜志，2020，16（3）：87.

（收稿日期：2022-01-02）