基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探討當歸芍藥散治療糖尿病腎病的作用機制

何曉翠 周卓寧　

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探討當歸芍藥散治療糖尿病腎病的作用機制

何曉翠1周卓寧2

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

目的：通過網(wǎng)絡(luò)藥理學方法探討當歸芍藥散治療糖尿病腎病（DKD）的機制。方法：使用TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索當歸芍藥散的活性成分，并利用PubChem數(shù)據(jù)庫與Swiss Target Prediction平臺收集當歸芍藥散6味中藥活性成分的作用靶點；通過OMIM、DrugBank、TTD、GeneCards數(shù)據(jù)庫獲取糖尿病腎病的靶點；使用STRING平臺構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖；基于Cytoscape3.7.0軟件，構(gòu)建當歸芍藥散-活性成分-DKD作用靶點網(wǎng)絡(luò)圖；運用DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫對當歸芍藥散-DKD共同靶點進行GO功能與KEGG通路富集分析。結(jié)果：篩選出當歸芍藥散治療DKD的活性成分共20個，關(guān)鍵靶點361個，生物過程共694條，信號通路共128條。結(jié)論：當歸芍藥散通過多種成分、多靶點、多途徑、多種通路發(fā)揮其對糖尿病腎病的治療作用。

網(wǎng)絡(luò)藥理學；當歸芍藥散；糖尿病腎病；靶點預測

引言

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是常見的慢性腎臟病之一，由糖尿病導致的慢性腎臟結(jié)構(gòu)改變引起[1]。糖尿病腎病隨著病程的遷延，容易發(fā)展為死亡率較高的終末期腎病。根據(jù)2019年公布的統(tǒng)計研究數(shù)據(jù)，世界范圍內(nèi)的糖尿病患病人數(shù)已達到4.63億，這一數(shù)據(jù)還在逐年快速增長，預計2045年將達到7億[2]。隨著糖尿病患病人數(shù)的逐年增加，DKD這個公共衛(wèi)生問題將愈發(fā)嚴重。

西醫(yī)對DKD的治療包括對生活和飲食習慣的調(diào)整、對血糖與血壓等基礎(chǔ)疾病的調(diào)控，以及腎臟替代治療等。祖國醫(yī)學將DKD歸屬于“消渴”“水腫”“虛勞”“關(guān)格”等范疇，其基本病機為虛、瘀、濁，治法以補虛、活血通絡(luò)、溫陽瀉濁為主[3]。當歸芍藥散出自《金匱要略》，原方以當歸、芍藥、川芎、茯苓、澤瀉、白術(shù)6味中藥組成，具有養(yǎng)血、祛瘀、利水的功效。近年來關(guān)于當歸芍藥散的動物試驗研究表明，該方可能通過調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的氧化應(yīng)激水平，從而顯著減輕其腎臟病理損傷程度[4]。此外，已有的臨床研究表明，當歸芍藥散能有效改善DKD患者的水腫癥狀，減少尿蛋白，增加內(nèi)生肌酐清除率，從而延緩DKD疾病的進展[5-7]。

盡管前期研究與實踐已證實當歸芍藥散對治療DKD確有療效，但由于中藥成分復雜，當歸芍藥散治療DKD機制尚未明確。網(wǎng)絡(luò)藥理學是一門具有系統(tǒng)性、整體性特點的新興學科[8]，它與祖國醫(yī)學整體觀念和辨證論治的獨特優(yōu)勢有相似之處。本研究使用網(wǎng)絡(luò)藥理學方法及相關(guān)數(shù)據(jù)庫與軟件，對當歸芍藥散治療DKD的活性成分、作用靶點與作用通路進行分析，旨在探討當歸芍藥散治療糖尿病腎病的機制，為后期當歸芍藥散治療DKD的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 當歸芍藥散活性成分及靶點的收集

將當歸芍藥散中的當歸、白芍、川芎、茯苓、澤瀉、白術(shù)6味中藥上傳至中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）進行檢索，篩選條件設(shè)置為口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%、類藥性（Drug-Likeness，DL）≥0.18，獲取當歸芍藥散6味中藥的活性成分，將獲取的成分名稱輸入PubChem數(shù)據(jù)庫（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/），下載當歸芍藥散中活性成分分子結(jié)構(gòu)的SDF結(jié)構(gòu)式，并上傳至Swiss Target Prediction平臺（http://www.swisstargetprediction.ch/），獲取各活性成分的潛在靶點信息。

1.2 糖尿病腎病作用靶點的收集

以“diabetic kidney disease”和“diabetic nephropathy”為檢索詞，分別在OMIM數(shù)據(jù)庫（http://www.omim.org）、DrugBank數(shù)據(jù)庫（https://go.drugbank.com/）、TTD數(shù)據(jù)庫（http://db.idrblab.net/ttd/）、GeneCards數(shù)據(jù)庫（https://www.Genecards.org）進行檢索，其中，GeneCards數(shù)據(jù)庫檢索到的靶點以Score中位數(shù)作為臨界值，篩選出score值大于臨界值的疾病潛在靶點，再將以上4個數(shù)據(jù)庫獲取的作用靶點進行整合并去重，得到糖尿病腎病的作用靶點。

1.3 當歸芍藥散藥物-活性成分-DKD靶點的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將當歸（DG）、白芍（BS）、川芎（CX）、茯苓（FL）、澤瀉（ZX）、白術(shù)（BZ）6味中藥的活性成分以及與DKD的共同作用靶點信息導入至Cytoscape 3.7.0軟件，構(gòu)建并導出當歸芍藥散藥物-活性成分-DKD靶點網(wǎng)絡(luò)圖，探究當歸芍藥散與DKD作用靶點之間的聯(lián)系。

1.4 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建（PPI）

將當歸芍藥散的活性成分靶點信息與DKD作用靶點信息取交集，獲取當歸芍藥散藥物與DKD的共同作用靶點信息，據(jù)此繪制韋恩圖。將獲取的共同作用靶點信息上傳至STRING平臺（https://string-db.org/），選擇物種來源為人，并選擇最高置信度（0.900），其余參數(shù)保持默認值，獲得當歸芍藥散治療DKD的PPI網(wǎng)絡(luò)圖。使用Cytoscape3.7.0對PPI網(wǎng)絡(luò)的tsv文件進行分析，將靶點以degree值由大到小排序，獲取排名前10的靶點。

1.5 GO功能與KEGG通路富集分析

使用生物學信息注釋數(shù)據(jù)庫DAVID 6.8（https://david.ncifcrf.gov/）對當歸芍藥散治療DKD的361個作用靶點進行基因本體論（Gene Ontology，GO）功能富集分析與京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，并將當歸芍藥散治療DKD的富集分析結(jié)果根據(jù)P值由小到大排序，繪制成表格。

2 結(jié)果

2.1 當歸芍藥散的活性成分及藥物作用靶點

剔除6味中藥中重復的活性成分，共獲得當歸芍藥散的活性成分51個。其中，治療DKD的活性成分共20個，包括β-谷固醇、茯苓酸、豆甾醇等（見表1）。在Swiss Target Prediction平臺獲得有效靶點共764個，去重后得到有效靶點400個。

表1 當歸芍藥散治療DKD活性成分基本信息

續(xù)表1

FL3MOL000290Poricoic acid A（茯苓酸A）30.610.76 FL4MOL000287Eburicoic acid（齒孔酸）38.700.81 FL5MOL000282Stellasterol（星魚甾醇）43.510.72 FL6MOL000279Cerevisterol（啤酒甾醇）37.960.77 FL7MOL00027316alpha-Hydroxydehydrotrametenolic acid（16α-羥基脫氫戊烯酸）30.930.81 FL8MOL000280Dehydrotumulosic acid（去氫土莫酸）31.070.82 FL9MOL000285Polyporenic acid C（豬苓酸C）38.260.82 澤瀉ZX1MOL000862[（1S,3R）-1-[（2R）-3,3-dimethyloxiran-2-yl]-3-[（5R,8S,9S,10S,11S,14R）-11-hydroxy-4,4,8,10,14-pentamethyl-3-oxo-1,2,5,6,7,9,11,12,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl]acetate35.580.81 ZX2MOL002464alpha-Glyceryllinoleate（單亞油酸甘油酯）37.180.30

2.2 糖尿病腎病相關(guān)靶點的收集

將檢索的結(jié)果取并集后共獲得DKD的相關(guān)靶點7579個。將當歸芍藥散的活性成分作用靶點與DKD的疾病靶點取交集，獲得當歸芍藥散治療DKD的作用靶點共361個（見圖1）。

圖1 當歸芍藥散活性成分作用靶點與DKD疾病靶點交集

2.3 當歸芍藥散-活性成分-DKD靶點的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析

通過Cytoscape 3.7.0軟件構(gòu)建當歸芍藥散藥物-活性成分-DKD靶點的網(wǎng)絡(luò)圖（見圖2），圖中，當歸芍藥散中6味中藥用紅色的圓形表示；當歸芍藥散治療DKD的20個活性成分用綠色的六邊形表示；361個當歸芍藥散與DKD的共同靶點用藍色的菱形表示。通過對當歸芍藥散治療DKD的作用靶點進行分析，結(jié)果表明，degree值排名前10的靶點為AR、CYP19A1、PTPN1、HSD11B1、ESR1、CYP17A1、SHBG、ESR2、NR1H3、CES2，推測這些靶點可能是當歸芍藥散治療DKD的主要作用靶點。

DG：當歸；BS：白芍；CX：川芎；BZ：白術(shù)；ZX：澤瀉；FL：茯苓

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析

在STRING平臺構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并進行分析，其包含361個節(jié)點、1023條邊，平均degree值為5.67，PPI富集P值小于1.0e-16。排名前10的靶點分別為SRC、HSP90AA1、MAPK3、PIK3R1、MAPK1、PIK3CA、AKT1、JAK2、EGFR、PLCG1（見表2），推測這些靶點可能是當歸芍藥散治療DKD的關(guān)鍵靶點。

表2 當歸芍藥散治療DKD的PPI網(wǎng)絡(luò)中Degree值排名前10的靶點

2.5 GO功能與KEGG通路富集分析

通過進行GO功能富集分析，獲得當歸芍藥散治療DKD的GO條目共1008條，其中包括生物過程（BP）694條，細胞組成（CC）104條，分子功能（MF）210條。結(jié)果表明：當歸芍藥散治療DKD相關(guān)性最大的生物過程有信號轉(zhuǎn)導、蛋白質(zhì)磷酸化、炎癥反應(yīng)、凋亡過程的負調(diào)節(jié)，細胞增殖的正向調(diào)控等，排名前10的條目見表3；當歸芍藥散治療DKD相關(guān)性最大的細胞組成有質(zhì)膜、質(zhì)膜的組成部分、胞質(zhì)溶膠、細胞表面、膜筏等；當歸芍藥散治療DKD相關(guān)性最大的分子功能有蛋白激酶活性、藥物結(jié)合、類固醇激素受體活性、酶結(jié)合等。推測當歸芍藥散治療DKD可能與影響上述生物功能密切相關(guān)。通過KEGG通路富集分析得到當歸芍藥散治療DKD的KEGG條目共128條，排名前20的條目見表4。結(jié)果表明，當歸芍藥散治療DKD最顯著的通路有神經(jīng)活性配體-受體相互作用、腫瘤信號通路、前列腺癌、PI3K-Akt信號通路、胰島素抵抗、cAMP信號通路等，推測當歸芍藥散可能通過上述通路治療DKD。

表3 當歸芍藥散治療DKD的GO功能富集分析BP結(jié)果

表4 當歸芍藥散治療DKD的KEGG通路富集分析結(jié)果

3 討論

糖尿病的微血管并發(fā)癥眾多，DKD作為并發(fā)癥之一，其患病率不容小覷。根據(jù)已有的研究顯示，DKD在病程較長的糖尿病患者中患病率為20%～40%[9,10]。在中醫(yī)學中雖無DKD的病名，但歷代醫(yī)家早已對DKD的發(fā)病機理有所闡釋，例如在《圣濟總錄》中提到：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫。”此外，清代杰出的醫(yī)家葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提出“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”的論述，說明瘀血在DKD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，運用當歸芍藥散活血化瘀，健脾利濕的功效治療DKD具有重要的研究意義。

本研究發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散治療DKD的關(guān)鍵成分有β-谷甾醇、谷甾醇、豆甾醇、丁子香萜、山柰酚、阿魏酸、茯苓酸、亞油酸乙酯等。現(xiàn)代藥理學研究表明，β-谷甾醇、谷甾醇和豆甾醇均為活性植物甾醇，具有改善血糖和抗氧化的良好作用，在DKD的治療中可顯著降低尿素和肌酐水平[11-13]。山柰酚為天然黃酮類化合物，不僅可以抑制高血糖誘導的RhoA活化[14]，而且可以防止異位脂質(zhì)沉積和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）介導的脂噬作用恢復胰腺β細胞的功能[15]。阿魏酸作為一種酚類化合物，具有調(diào)節(jié)血糖、血脂、抗氧化和抗炎等多種功效，并且通過提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、過氧化氫酶（CAT）活性，可以顯著減輕腎組織病理損傷，起到腎臟保護作用[16]。Ran Choi等[17]實驗發(fā)現(xiàn)阿魏酸通過減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對DKD起到一定的治療作用，其不僅能有效改善糖尿病大鼠的血糖水平，還可顯著降低大鼠的尿白蛋白與尿肌酐的比值。Dan-Qian Chen等[18]實驗發(fā)現(xiàn)茯苓酸A通過激活AMPK和抑制Smad3，從而抑制腎纖維化，改善腎功能。綜上所述，當歸芍藥散治療DKD是由多種成分發(fā)揮作用的。

通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果可知當歸芍藥散治療DKD的關(guān)鍵受體可能是SRC、HSP90AA1、MAPK3、PIK3R1、MAPK1、PIK3CA、AKT1、JAK2、EGFR、PLCG1等。已有研究表明，SRC活化在腎損傷后纖維化的形成起著重要作用，通過抑制SRC可顯著抑制體內(nèi)輸尿管梗阻誘導的損傷腎臟巨噬細胞-肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化[19]。Iolanda Lazaro等[20]證明通過抑制HSP90可以減弱NF-κB和STAT信號通路調(diào)節(jié)的細胞過程，從而改善糖尿病相關(guān)的腎損傷。PIK3CA，PIK3R1屬于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）的脂酶家族，而PI3K/Akt信號通路與腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化和系膜細胞增生密切相關(guān)，通過激活PI3K/Akt信號通路，可減輕DKD小鼠足細胞凋亡所致的腎損傷[21]。王蕊等[22]通過動物研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪通過下調(diào)JAK2蛋白的表達，可抑制JAK2/STAT3信號通路的激活，從而減輕DKD大鼠的炎癥反應(yīng)。黃恬等[23]證實通過降低DKD大鼠腎組織的EGFR活化，進而抑制EGFR/ TGFβ1-Smad2/3信號通路激活，從而達到抑制DKD腎纖維化和氧化反應(yīng)的作用。因此，推測當歸芍藥散治療DKD是通過激活多個靶點來實現(xiàn)的。

GO功能富集分析結(jié)果表明，當歸芍藥散通過在不同程度上影響多種生物學進程，從而達到治療DKD的目的，如信號轉(zhuǎn)導、炎癥反應(yīng)、蛋白質(zhì)磷酸化、凋亡過程的負調(diào)節(jié)、細胞增殖的正向調(diào)控等。已有研究表明，細胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導方式與途徑，例如MAPK信號轉(zhuǎn)導通路與DAG/PKC信號轉(zhuǎn)導通路等均與DKD的發(fā)生與發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)[24-26]此外，DKD的發(fā)生和發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，這其中不但有炎癥介質(zhì)的密切參與、炎癥信號通路的激活，而且趨化因子的釋放又促進了免疫細胞的進一步的浸潤，從而加劇了腎損傷[27,28]。

KEGG通路富集分析結(jié)果表明，當歸芍藥散治療DKD最顯著富集的通路是：PI3K-Akt信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、胰島素抵抗、cAMP信號通路、腫瘤信號通路、前列腺癌等。已有的研究表明，Mei Xue等[29]通過激活PI3K-Akt信號通路能明顯抑制DKD患者腎小管上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化。此外，腎小管間質(zhì)細胞外基質(zhì)的積聚可能是通過激活PI3K-Akt信號通路來介導的，這一機制在DKD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[30]。Undurti N Das等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)活性配體-受體相互作用等通路的相關(guān)基因表達方面，糖尿病患者與正常人相比存在顯著差異。此外，這些通路相關(guān)基因的表達通過抑制炎癥對2型糖尿病的治療發(fā)揮著重要作用。黃倩等[32]發(fā)現(xiàn)通過激活cAMP信號通路，對DKD的腎纖維化和腎小管上皮細胞的增殖活化具有抑制作用，從而延緩疾病的進展。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學技術(shù)研究顯示當歸芍藥散可能是以β-谷固醇、豆甾醇、茯苓酸等活性成分調(diào)控SRC、HSP90AA1、MAPK3、PIK3R1、PIK3CA等靶點，以及調(diào)控PI3K-Akt信號通路、前列腺癌、胰島素抵抗等通路，達到降低血糖水平、減輕氧化應(yīng)激、抑制腎纖維化，改善腎功能等作用，從而延緩DKD的發(fā)展。另外，本研究發(fā)現(xiàn)當歸芍藥散可能在高膽固醇血癥、前列腺癌以及心血管疾病等方面有良好療效，但該方面研究仍較少。因此，本研究不僅為當歸芍藥散干預DKD的進一步實驗研究提供了參考依據(jù)，而且為當歸芍藥散在臨床上治療DKD也提供了理論依據(jù)。但本研究仍存在一定的不足，例如在數(shù)據(jù)的收集上主要依賴于已有的數(shù)據(jù)庫，后期需要開展更多的動物實驗研究以及臨床試驗進行進一步的驗證。

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Study on the Mechanism of Danggui Shaoyao Powder in the Treatment of Diabetic Kidney Disease Based on Network Pharmacology

Objective: To explore the mechanism of Danggui Shaoyao Powder in the treatment of diabetic kidney disease (DKD) through network pharmacology. Methods: TCMSP database was used to search the active components of Danggui Shaoyao powder, and the action targets of 6 active components of Danggui Shaoyao powder were collected by PubChem database and Swiss Target Prediction platform; the targets of diabetic kidney disease were obtained through OMIM, DrugBank, TTD and GeneCards databases. Use STRING platform to build PPI network diagram; based on Cytoscape 3.7.0 software to construct the target network diagram of Danggui Shaoyao powder-active ingredient-DKD; David 6.8 database was used to analyze the go function and KEGG pathway enrichment of the common target of Danggui Shaoyao powder-DKD. Results: A total of 20 active components, 361 key targets, 694 biological processes, and 128 signal pathways of Danggui Shaoyao powder in the treatment of DKD were screened. Conclusion: Danggui Shaoyao powder can play a role in the treatment of diabetic kidney disease through multiple components, multiple targets, multiple channels and multiple pathways.

network pharmacology; Danggui Shaoyao powder; diabetic kidney disease; target prediction

R692

A

1008-1151(2022)03-0072-06

2022-01-14

廣西中醫(yī)藥管理局項目（GZBZ21-5）；廣西衛(wèi)健委重點課題（S201419_07）。

何曉翠（1996－），女，廣西中醫(yī)藥大學在讀碩士研究生，研究方向為內(nèi)分泌代謝性疾病的臨床治療與研究。

周卓寧（1968－），女，廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師，研究方向為內(nèi)分泌代謝性疾病的臨床治療與研究。