2型糖尿病患者血清總膽紅素水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性分析

余芳　　甘勝蓮　　孫 婷

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者血清總膽紅素水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）的相關(guān)性。方法 選取2018年1月至2019年12月在湖南省常德市第一人民醫(yī)院住院治療的2型糖尿病（T2DM）患者162例，根據(jù)CIMT值分為內(nèi)膜增厚組（CIMT ≥0.9 mm）75例和內(nèi)膜正常組（CIMT <0.9 mm）87例。比較兩組患者的年齡、性別、糖尿病病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓（收縮壓、舒張壓）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽紅素（TBIL）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、空腹及餐后2 h胰島素（FINS、2 hINS）、空腹及餐后2 h C肽（FC-P、2 h C-P）水平的差異。結(jié)果 兩組患者的年齡、病程、SBP、DBP、TBIL比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而性別、BMI、HbA1c、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P、TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。相關(guān)分析顯示，CIMT與年齡、病程、SBP、DBP呈正相關(guān)（P<0.05），與TBIL呈負相關(guān)（P<0.05），CIMT與BMI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、TG、FINS、2 h INS、FC-P，2 h C-P無相關(guān)性（P>0.05）。多元逐步回歸分析顯示，年齡、病程、SBP、TBIL是CIMT值的獨立影響因素（P<0.05）。結(jié)論 T2DM患者的血清總膽紅素水平與CIMT有關(guān)，是動脈粥樣硬化的影響因素。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;總膽紅素;頸動脈內(nèi)膜中層厚度;相關(guān)性分析

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0043-04

Correlation analysis between serum bilirubin level and carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus

YU Fang? ?GAN Shenglian? ?SUN Ting

Department of Endocrinology， the First People's Hospital of Changde City in Hunan Province， Changde? ?415003， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between serum bilirubin level and carotid intima-media thickness（CIMT）in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）in our hospital from January 2018 to December 2019. Methods A total of 162 patients with T2DM were divided into the intima-media thickness group （CIMT≥0.9 mm， n=75）and intima-media normal group （CIMT < 0.9 mm， n=87）according to CIMT values. The differences in age， gender， duration of diabetes， blood pressure（systolic blood pressure， SBP， diastolic blood pressure， DBP）， body mass index （BMI）， glycosylated hemoglobin A1c （HbA1c）， total bilirubin （TBIL）， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）， triglyceride （TG）， fasting and 2-hour postprandial insulin （FINS， 2 h INS）， fasting and 2-hour postprandial C-peptide （FC-P， 2 h C-P）levels were compared between the two groups. Results There were significant differences in age， disease duration， SBP， DBP， and TBIL between the two groups （P<0.05）. However， there was no significant difference in gender， BMI， HbA1c， FINS， 2 h INS， FC-P， 2 h C-P， TG， TC， LDL-C and HDL-C levels （P>0.05）. Correlation analysis showed that CIMT was positively correlated with age， disease duration， SBP， and DBP（P<0.05） and negatively correlated with TBIL（P<0.05）. CIMT was not correlated with BMI， HbA1c， TC， HDL-C， LDL-C， TG， FINS， 2 h INS， FC-P， and 2 h C-P（P>0.05）. Multiple stepwise regression analysis showed that age， disease duration， SBP， and TBIL were independent factors for CIMT values（P<0.05）. Conclusion Serum bilirubin level is related to CIMT in patients with T2DM and is an influencing factor of atherosclerosis.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Bilirubin; Carotid intima-media thickness; Correlation analysis

目前我國成人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率顯著增加，2013年全國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病患病率為10.4%[1]。T2DM患者的主要死亡原因是以動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為病理基礎(chǔ)的大、中動脈病變[2]。全身動脈粥樣硬化的表現(xiàn)之一為頸動脈粥樣硬化。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima media thickness，CIMT）是反映早期動脈粥樣硬化的重要指標(biāo)，與多種心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[3]。血紅蛋白經(jīng)催化還原后形成膽紅素，后者是最有效的內(nèi)源性抗氧化劑，可抑制低密度脂蛋白氧化修飾，具有較強的抗氧化性[4]。近來的研究表明，膽紅素水平可作為某些心腦血管事件的預(yù)測因子[5-6]。本研究以T2DM患者為研究對象，通過測量T2DM患者CIMT值，并在相關(guān)因素分析中引入血清總膽紅素指標(biāo)，旨在探討血清總膽紅素在T2DM患者動脈粥樣硬化進程中的潛在作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月在湖南省常德市第一人民醫(yī)院住院并符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染、糖尿病急性并發(fā)癥（如糖尿病酮癥、高滲性昏迷等）、心肝腎功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、妊娠、哺乳、近期使用影響膽紅素的藥物或激素以及其他類型糖尿病者。共納入162例患者進入觀察，其中男78例，女84例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，所有患者對本研究均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料? 收集入選患者的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、既往疾病及藥物應(yīng)用史、吸煙、飲酒史等;測量身高、體重，計算體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI）。患者入院后靜息15 min，用臺式水銀柱血壓計測量收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。

1.2.2 生化指標(biāo)? 患者入院后次日清晨空腹抽取靜脈血，分離血清后測量以下指標(biāo)：胰島素 （包括空腹FINS及餐后2 h INS）、C肽（包括空腹FC-P及餐后2 h C-P）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度和高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C和HDL-C）、三酰甘油（TG）及總膽紅素（TBIL）。

1.2.3 CIMT測量? 采用彩色多普勒超聲診斷儀（型號：東芝阿波羅500），超聲探頭頻率為 3～11 Hz，由同一名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成。測量雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)及頸外動脈，以動脈起始段內(nèi)膜管腔面與外膜分界面之間的最大垂直距離為頸動脈IMT，連續(xù)測量3個心動周期。按《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）標(biāo)準(zhǔn)》[7]，將患者分為CIMT增厚組（CIMT ≥0.9 mm）和CIMT正常組（CIMT <0.9 mm）。共納入162例患者進入觀察，其中CIMT增厚組75例，CIMT正常組87例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位間距表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料及生化指標(biāo)比較

兩組患者的年齡、病程比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組的性別、BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。生化指標(biāo)中SBP、DBP及TBIL組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），HbA1c、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P、TG、TC、LDL-C及HDL-C水平組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 CIMT與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

CIMT與年齡、病程、SBP、DBP呈正相關(guān)（r=0.292、0.285、0.249、0.243，P<0.01）;CIMT與TBIL呈負相關(guān)（r=0.780，P<0.01）;CIMT與BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P無相關(guān)性（P>0.05）。校正年齡、病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FINS、2 h INS、FC-P、2 h C-P等指標(biāo)后，偏相關(guān)分析顯示，CIMT與TBIL呈負相關(guān)（偏相關(guān)系數(shù)-0.229，P<0.01）。

2.3 CIMT多因素回歸分析

以CIMT為因變量，其他指標(biāo)為自變量構(gòu)建多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示年齡、病程、SBP、TBIL是影響CIMT值的獨立危險因素（P<0.05）。見表2。

3 討論

以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的大、中血管病變是 T2DM 患者的主要死亡原因。頸動脈是動脈粥樣硬化最早受累的部位之一，CIMT對T2DM血管病變風(fēng)險預(yù)測價值較高。頸動脈超聲檢查受干擾小、易固定、無創(chuàng)傷，可重復(fù)進行，超聲檢測CIMT作為評定早期動脈粥樣硬化的方法已得到廣泛應(yīng)用。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，多種生理及病理因素如年齡增長、吸煙、高血壓、血糖及血脂異常、不良生活方式等均可引起CIMT值增加[8]。本研究對收治的162例2型糖尿病患者進行分組發(fā)現(xiàn)，CIMT增厚組與CIMT正常組患者間年齡、糖尿病病程、SBP、DBP、TBIL水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)性分析顯示，在T2DM患者中CIMT值與年齡、T2DM病程、SBP和DBP呈正相關(guān)，而與TBIL水平呈負相關(guān)，提示糖尿病患者CIMT增厚是多重因素作用的結(jié)果，有效控制相關(guān)危險因素對于預(yù)防以CIMT增厚為標(biāo)志的早期動脈粥樣硬化病變、改善患者預(yù)后具有積極意義。

膽紅素是血紅蛋白和非血紅蛋白物質(zhì)經(jīng)肝細胞內(nèi)復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)的代謝生成物，近年來其抗炎及抗氧化功能逐漸得到國內(nèi)外學(xué)者的重視，被認為是最強的內(nèi)源性抗氧化物之一[9]。多項研究結(jié)果顯示，血清膽紅素濃度與高血壓病、糖尿病、冠心病、腦梗死、外周血管病等疾病的發(fā)生相關(guān)[10]。因動脈粥樣硬化是上述心腦血管疾病病理變化的重要基礎(chǔ)，故推測血清膽紅素水平可能與動脈粥樣硬化的形成有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，T2DM中CIMT增厚組患者的血清TBIL水平明顯低于CIMT正常組。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CIMT值與TBIL水平呈負相關(guān)，且在校正年齡、病程和血壓等其他因素后，偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，CIMT值與TBIL水平仍呈負相關(guān)。多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，TBIL是影響CIMT值的獨立危險因素。以上結(jié)果提示血清總膽紅素在對抗動脈粥樣硬化的形成中可能發(fā)揮了重要作用。

膽紅素抗動脈粥樣硬化的機制目前尚不明確。有研究表明，膽紅素抗動脈粥樣硬化的作用機制可能有以下幾種：（1）膽紅素的抗氧化活性可抑制LDL氧化修飾生成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）的過程，而后者是動脈粥樣硬化或斑塊形成過程中的重要組成部分[11]。（2）膽紅素可通過RAF/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/促分裂原激活的蛋白激酶等多種途徑抑制血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖，而VSMC與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可促進斑塊形成及誘導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定[12]。（3）糖尿病患者高血糖環(huán)境可誘導(dǎo)細胞內(nèi)氧自由基（ROS）生成，膽紅素可抑制ROS生成、減輕由脂質(zhì)過氧化物酶轉(zhuǎn)變的脂質(zhì)氧自由基（LO-）導(dǎo)致的細胞損傷[13]。（4）膽紅素通過參與免疫過程抑制體內(nèi)補體活性，減輕補體激活與級聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減少因血管內(nèi)皮細胞損傷導(dǎo)致的全身動脈粥樣硬化形成[14]。（5）糖尿病患者體內(nèi)的高血糖環(huán)境及應(yīng)激狀態(tài)可誘導(dǎo)血紅素氧合酶（HO）-1表達增加，該酶是膽紅素生成的限速酶，本身具有抗氧化性。其活性增加可增強細胞對氧化損傷的抵抗，加快膽紅素合成以發(fā)揮抗炎、抗氧化、減輕內(nèi)皮細胞損傷的作用[15]。

綜上所述，T2DM患者血清總膽紅素水平與CIMT值具有相關(guān)性，在生理范圍內(nèi)的總膽紅素水平與CIMT值呈負相關(guān)，提示膽紅素可能參與T2DM患者動脈粥樣硬化進程。在糖尿病管理過程中能否將血清總膽紅素水平作為動脈粥樣硬化的預(yù)警標(biāo)志物，通過采用相應(yīng)方法[如調(diào)控（HO）-1基因]提高血清總膽紅素在生理范圍內(nèi)的相對較高水平，以延緩T2DM患者動脈粥樣硬化發(fā)生，這些問題值得進一步研究。

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（收稿日期：2021-02-26）