脂肪間充質干細胞在慢性創面治療中的研究進展

李展鵬 周志紅 黃海燕 李潔 吳志遠

[摘要]慢性創面的形成及愈合機制較為復雜，是目前醫學界的一大難題。脂肪間充質干細胞（Adipose derived stem cells，ADSCs）是一類具有自我復制及多向分化潛能的成體干細胞，它對創面上皮化、血管化及調節創面炎癥反應等的積極作用已被大量體外實驗及基礎實驗證實，這表明ADSCs有望成為創面治療的一種新的可行方法應用于臨床。本文就ADSCs在慢性創面治療中的研究進展做一綜述。

[關鍵詞]脂肪干細胞;慢性創面;創面愈合;分化潛能;血管化

[中圖分類號]R641? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）03-0176-04

Research Progress of Adipose Mesenchymal Stem Cells in the Treatment

of Chronic Wounds

LI Zhanpeng， ZHOU Zhihong， HUANG Haiyan， LI Jie， WU Zhiyuan

（Department of Plastic Surgery， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， Guangdong， China）

Abstract： The formation and healing mechanism of chronic wound is complex， which is a major problem in the medical field. Adipose derived stem cells（ADSCs） is a kind of self replication and multi-directional differentiation potential of somatic stem cells， a large number of in vitro experiment and basic experiment has confirmed it to the wound of epithelium， blood vessels， regulate wound inflammation has a positive effect， which suggests that ADSCs is expected to become a new feasible method of wound treatment for clinical application.This article reviews the research progress of ADSCs in the treatment of chronic wounds.

Key words： adipose-derived stem cells; chronic wounds; wound healing; differentiation potential; vascularization

慢性創面（Chronic wound）是經過標準治療4周后體表軟組織仍無法愈合或沒有愈合傾向，無法達到受傷部位的解剖和功能完整性的創面[1]。但創面愈合時間并非慢性創面的絕對判定標準，因其還與創面大小、病因及全身條件等諸多因素相關，通常認為創面每周愈合比例低于10%～15%或每月愈合比例低于50%時，可被認為是慢性創面。慢性創面的傳統治療方法為傷口換藥、皮瓣修復、VSD負壓吸引、低水平激光及高壓氧等[2]。近年來，血小板濃縮物（如：PRP、PRF）、干細胞移植、精準清創、新型敷料等新技術也逐漸進入人們視野。然而對于整形外科而言，在創面得到再次發生上皮化，由開放狀態轉變為封閉狀態的基本前提下，創面愈合后的外觀改善、毛發再生、瘢痕增生、功能及感覺恢復等方面亦是整形外科醫師需重點考慮的內容。ADSCs是間充質干細胞（Mesenchymal stem cells，MCS）的一員，研究發現ADSCs可通過分泌生長因子、調節巨噬細胞的炎癥作用、促進創面再上皮化等多個途經改善創面愈合[3-5]，可為臨床上慢性創面的治療提供新的思路和方法。

1? 慢性創面愈合

創面修復涉及多個過程，如：炎癥反應、細胞定向遷移、細胞增殖分化、胞外基質沉積、組織重塑等多個生物學過程，正常創面愈合一般分為四期：止血期、炎癥反應期、細胞增生期及組織重塑期，每一階段參與的細胞因子及修復過程各不相同又相互重疊，密不可分[6]。然而，在高血糖、高血壓、感染、肥胖等不利因素下，正常創面修復的有利條件被破壞，創面炎癥反應加強，炎性因子持續分泌，過度增生的中心粒細胞持續分泌蛋白酶，可使大量纖維素、膠原、蛋白多糖被破壞[7];創面的細菌除了可直接破壞組織外，還可在創面形成特殊的生物膜躲避機體炎癥細胞的攻擊，使中心粒細胞不斷增殖及遷移，加重了創面炎癥期的延長[8]。同時，創面的缺血缺氧除了使組織得不到足夠營養物質灌注外，還發生細胞膜的破壞，并出現一系列的“瀑布反應”：內皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能下降、動員內皮祖細胞（EPCs）生成障礙、巨噬細胞遷移減弱、吞噬能力下降等，新生毛細血管生成更加受限，惡性循環加重組織缺血缺氧，慢性傷口未能及時通過傷口有組織的愈合階段[9]。盡管病因不同，慢性傷口的典型特征是促炎細胞因子、蛋白酶、活性氧及衰老細胞等不利因素增強和功能性干細胞的缺乏[10]。

1.1 ADSCs的提取及其鑒定：MSCs是一種具有多向分化和自我更新能力的成體干細胞，可在多種組織中分離出來，如：脂肪、臍血、胎盤、牙齦、羊水、腦等。目前研究較多的為骨髓間充質干細胞（BMSCs）和ADSCs，與BMSCs相比ADSCs有以下優勢：①提取技術簡單，患者痛苦較小;②脂肪提取物中MSCs約占有核細胞總數的2%，而骨髓中僅為0.001%～0.004%，且BMSCs的數量隨著年齡的增長而減少，這為老年患者的提取帶來不便[11];③ADSCs比BMSCs具有更顯著的血管生成、免疫調節作用及更強的增殖能力，無需體外擴增即可使用[12];④與其他干細胞如胚胎干細胞等相比，ADSCs無倫理道德問題。

1.2 ADSCs的制備：根據我國《脂肪組織來源的干細胞提取、制備及儲存質量管理專家共識》，脂肪干細胞的制備主要分為以下幾個步驟：①ADSCs的分離：按脂肪組織體積加入相應濃度Ⅰ型膠原酶或胰蛋白酶混合液，振蕩、離心，吸棄上層液，重懸細胞沉淀后過濾離心，并獲得基質血管成分（stromal vascular fraction，SVF） ;②接種SVF至培養皿中培養與傳代：③將P2或P3代細胞濃度至（2～3）×106個/毫升，分裝至細胞凍存管中并轉入–196℃液氮中建立脂肪干細胞種子細胞庫;④將傳至P5代的細胞制成均質細胞懸液，取樣進行臨床使用前的質量控制和安全鑒定，分裝于凍存管并保存于–196℃液氮中，建立ADSCs工作細胞庫;⑤確定脂肪干細胞凍存數量[13]。

目前，仍未發現ADSCs的特異性表面標記物，現階段采用流式細胞術和免疫組織化學觀察細胞表面CD抗原的表達情況。ADSCs表達典型的間充質標記物如CD13、CD29、CD44、CD73、CD90、CD105，低表達造血細胞表面抗原如 CD31、CD45。但原代細胞與體外擴增細胞的表面分子表達并不完全相同，某些間質相關的分子標記隨培養時間延長而逐漸增多，如干細胞相關分子標記如CD34在培養早期即表現為表達高峰[14]。然而，目前國內外尚缺乏ADSCs提取、分離、制備及儲存的統一標準和規范。

2? ADSCs促進慢性創面愈合的相關機制

2.1 ADSCs外泌體（Exosome，Exo）：外泌體為細胞內溶酶體微粒內陷形成的脂質雙分子層多囊泡體，內含細胞因子、DNA、mRNAs、miRNAs等物質，以胞吐的方式參與細胞信號傳導，可在長距與短距調控細胞新陳代謝。Zhang等[15]研究發現，ADSCs-Exo通過激活PI3K/Akt信號通路促進Ⅰ型膠原蛋白（Col1）、Ⅲ型膠原蛋白（Col3）、bFGF、VEGF的分泌，優化膠原沉積與成纖維細胞增殖遷移，加速創面愈合。另外，田立新等[16]通過體外實驗在角質形成細胞加入ADSCs-Exo培養，發現ERK1/2、AKT和STAT3通路的磷酸化水平顯著高于對照組，提示ADSCs-Exo可能通過ERK1/2、AKT和STAT3信號通路促進角質形成細胞的增生與形成，從而加快創面的形成進程。

2.2 分泌細胞因子：早期研究認為，MSCs修復創面的機制為向原有缺損組織定向分化。但最近研究發現，行MSCs移植后，大部分干細胞數量急劇減少，只有少量可通過自身增殖分化替代受損組織，而大部分則依賴ADSCs的旁分泌作用改變局部微環境促進創面愈合[3]。據研究，ADSCs可旁分泌多種細胞因子，如：血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維生長因子（b-FGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、血管生成素1（Ang-1）、肝細胞生長因子（HGF）及血小板源性生長因子（PDGF）等，通過與相應受體結合參與了血管生成、膠原合成、調控炎癥及細胞增值分化等過程參與創面修復[3]。Kim等[17]發現ADSCs可旁分泌bFGF、VEGF、TGF等多種生長因子提高成纖維細胞的遷移和分泌能力，以及新生血管分化能力。

2.3 調節巨噬細胞的炎癥作用：創面早期炎癥的主力軍是中心粒細胞，隨后在中心粒細胞分泌的各種細胞因子、趨化因子的作用下，單核細胞被募集至創面，進而分化成巨噬細胞，巨噬細胞在吞噬病原體、促進血管化、組織重塑等方面發揮重要作用[4，18-19]，其可分為未分化的（M0）、促進炎癥反應（M1）與抑制炎癥反應類型（M2）的巨噬細胞，其中M1巨噬細胞激活時可使TNF-α、IL1β分泌增加，加重組織破壞，延緩愈合進程[4]。研究表明，ADSCs除了可誘導巨噬細胞由M1向M2轉化，亦可在促進巨噬細胞由M0向M2分化的同時抑制M1的功能[20-21]，而M1的減少可避免持續分泌的蛋白酶對纖維蛋白、膠原蛋白的破壞，從而縮短炎癥反應期[5]。Navone等[22]體外實驗證明，ADSCs通過輕度下調巨噬細胞遷移抑制因子（Mif），誘導真皮成纖維細胞遷移，促進創面愈合。

2.4 促進新生血管形成：新生血管的形成主要有兩個階段，血管生成過程與血管形成過程，Zografou等[23]通過聯合ADSCs與皮片移植作用于小鼠創面，結果顯示實驗組小鼠移植皮片VEGF、TGF等生長因子表達明顯升高，血管密度和血管內皮細胞數量增加。同時，ADCSs亦可通過外泌體和分泌細胞因子的方式提高創面VEGF、HGF、Ang-1等生物活性物質的分泌，生成的血管內皮生長因子通過與VEGFR2結合，促進內皮細胞增殖與遷移，同時增加血管內皮通透性，促進新生血管網的重建[3，15]，創面的缺血缺氧使局部微環境紊亂，創面血管化的速度及程度決定了創面恢復的最終質量，對創面修復十分重要，而ADSCs在此方面顯示了巨大的潛能。

2.5 促進創面再上皮化：創面愈合的重要過程之一就是通過角質形成細胞、成纖維細胞及表皮干細胞等共同作用使創面發生再上皮化，將創面由開放變為封閉狀態，避免創面與外界直接接觸，降低感染風險，在這一過程中角質形成細胞和成纖維細胞起著重要作用。有意思的是，ADSCs還可釋放抗纖維化分子TGF-β1對病變處膠原的合成進行負反饋調節，避免過多的膠原蛋白沉積，造成纖維化損傷，并影響外觀[24]。Ren[25]通過基因表達分析以及觀察ADSCs微囊泡刺激后角質形成細胞，成纖維細胞和內皮細胞中AKT和ERK信號通路的激活水平，發現ADSCs可顯著促進細胞的增殖，遷移和血管生成。增殖標志物（細胞周期蛋白D1、D2、A1、A2）和VEGFA，PDGFA的基因表達明顯上調，AKT和ERK信號通路的激活使得局部注射部位顯著的上皮再形成，膠原蛋白沉積和新血管形成。Kim等[26]研究表明ADSCs可上調包括Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、纖連蛋白在內的ECM蛋白mRNA水平，下調MMP1抑制細胞外基質的降解。

3? ADSCs治療慢性創面的實驗研究與臨床應用

3.1 轉基因：基因治療是指運用基因移植技術將目的基因導入細胞并使之表達，從而獲得或加強某項功能以達到治療目的的一項技術。李江璇等[27]將攜VEGF165基因慢病毒轉染ADSCs，其表達VEGF及bFGF的量超出未轉染組2～3倍，提取轉染后的VEGF及bFGF作用于體外，發現兩者有明顯促細胞增殖、遷移的能力。王先成等[28]將表皮生長因子（EGF）基因轉染人ADSCs，將誘導后的轉EGF基因ADSCs移植于裸鼠皮膚缺損模型，發現試驗組創面修復速度明顯加快，形成的新生表皮層厚且分層明顯。同時，免疫組化結果顯示試驗組中EFG基因在新生表皮有較強的陽性表達，表明轉EGF基因的ADSCs在體內成活并繼續分化為表皮細胞。研究中未見到細胞轉染導致的細胞突變，但是基因修飾后的移植安全性、體外干細胞生物學特性、ADSCs作用于機體的有效性等，尚需要動物實驗和臨床試驗進一步評估。

3.2 構建支架復合體移植：ADSCs在移植部位保持足夠的數量及有效的血供是其成活及發揮作用的關鍵步驟，而在移植ADSCs的實踐應用中，ADSCs可能會隨著移植物懸浮液的流失導致干細胞數目的不確定，細胞支架可為細胞提供一個類似細胞外基質（ECM）的結構，通過一個三維基質的方式引導干細胞的附著和生長，可減少干細胞的流失。Shafei[29]將載有ADSCs-Exo的Alg水凝膠應用于小鼠全層皮膚缺損，其血管密度、膠原合成量、角質細胞合成速度及創面愈合時間都優于對照組;240 h后，Alg水凝膠逐漸降解，且降解速度隨時間延長而增加，但小鼠創面愈合速度不受影響。Zhang等[30]運用新型膠原海綿支架（NCSS）聯合ADSCs作用于小鼠創面，發現在7、10、14 d時血管密度、創面面積等指標都優于單純ADSCs組。孔徑大，孔隙率高的支架為新生血管提供有利環境，可提高血管形成速度，對創面早期愈合十分有利。Alessandra等[31]制備了高孔隙率、大孔徑、機械強度高的3-羥基丁酸-co-羥基戊酸（PHBV）作生物支架聯合ADSCs移植，PHBV支架的孔隙率為（82.2±0.5）%，平均孔徑（122.4±58.1） μm，同時具有很高的保水能力（約可保留創面38%水分），不僅能夠保持傷口的濕潤環境并加強ADSCs的分泌功能，還可自我降解、誘導自身ECM沉積，促進創面愈合及改善瘢痕。此外，還有透明質酸、Ⅰ型膠原及人脫細胞基質等多種細胞支架。

3.3 聯合血小板濃縮物：PRP、PRF是人外周血經離心處理后得到的血液產物，富含血小板、PDGF、VEGF及IGF等活性物質。PRP本身可通過釋放細胞因子、抗菌、血管生成等方式促進創面愈合，當與ADSCs聯合后，它可作為天然的生物支架促進ADSCs釋放VEGF、bFGF等細胞因子改善皮膚厚度及膠原排列，上調血管形成因子，改善創面基質條件[32]。丁寅佳[33]等將ADSCs聯合PRF作用于糖尿病鼠模型中，結果發現在7、10、14 d時ADSCs組的創面愈合時間、毛細血管生成速度及CD31表達顯著優于對照組。Chen等[34]將ADSCs聯合PRP作用于小鼠下肢缺血性損傷模型中，測得缺氧誘導因子、CD31、VEGF和內皮細胞一氧化氮合酶的表達增加，激光多普勒灌注掃描缺血肢體的灌注比較正常的灌注比高5%，同時，研究發現5%和7.5%的PRP聯合ADSCs治療效果最佳。

3.4 臨床應用：目前，已有學者將ADSCs單獨或聯合其他方法應用于創面的治療，但此研究尚處于起步階段，國內外文獻資料對臨床應用的報道存在病例數少，缺乏大量隨機對照數據支持的問題。再者，ADSCs無統一制作流程，這對其療效判斷存在一定影響。趙月強等[35]在慢性創面運用皮瓣移植修復中聯合ADSCs治療，結果發現實驗組患者治療后，創面明顯縮小，患者進行皮瓣移植術后創面感染率明顯下降，同時患肢經皮氧分壓較術前明顯提高。Stessuk等[36]將ADSCs聯合PRP應用于Ⅱ型糖尿病患者的慢性傷口，7 d后傷口出現紅潤肉芽組織，潰瘍面積減小明顯，且尚未觀察到瘢痕增生或收縮。Bura等[37]通過抽取患者自身腹部脂肪提取ADSCs，將其應用于嚴重肢體缺血患者，結果顯示治療后患肢皮下氧分壓上升，潰瘍好轉，傷口明顯改善。值得注意的是不同部位提取的ADSCs其生物學性質可能有所不同，腹部脂肪獲取的ADSCs要比其他位置（包括手臂、臀部及下肢）有更好的抗凋亡特性。

4? 討論

慢性創面機制復雜，涉及多個學科，是目前尚未攻克的醫學難題之一。作為組織工程技術熱點之一的間充質干細胞技術，在創面愈合、改善瘢痕、面部年輕化、毛發移植、骨及軟骨再生等多個方面顯示其巨大的優勢和潛能[38]，已在心梗、肛瘺、改善膚質、硬皮病及炎性腸病等方面取得了一定效果。

但ADSCs在顯示其令人鼓舞的應用前景的同時，其安全性依然有待進一步探討，如人們最關心的問題：ADSCs移植是否具有致癌性？經體外多代培養且高濃度的ADSCs植入人體后其表型及生物學行為會否改變？基礎科學和動物研究已經證明了多能干細胞可通過細胞因子與癌細胞作用來刺激腫瘤生長，因此，ADSCs的致癌性依然是個未知數，需要引起高度警惕。同時，目前缺乏不同年齡、病因及基礎情況等對ADSCs療效的研究，且臨床應用病例數較少，缺乏長期效果追蹤及循證醫學證據，再者，ADSCs提取、制備尚無統一標準流程以及如何最大限度地利用ADSCs的多向分化能力等，都是學者們需考慮及解決的問題，有待進一步探討與研究。

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[收稿日期]2020-12-30

本文引用格式：李展鵬，周志紅，黃海燕，等.脂肪間充質干細胞在慢性創面治療中的研究進展[J].中國美容醫學，2022，31（3）：176-180.