大麻素在皮膚相關領域的應用研究進展

許鵬程 程飚

[摘要]作為具有多種藥理活性的化合物，大麻素在機體中的作用越來越多地被挖掘。近年來，隨著皮膚多種細胞內源性大麻素系統（Endocannabinoid system，ECS）的發現，大麻素在皮膚疾病以及皮膚美容中的作用機制得到了廣泛研究，這些基礎研究與臨床觀察為大麻素的應用提供了理論依據。本文綜述了目前大麻素在效應細胞以及皮膚疾病等一系列病理變化中的研究成果和現階段存在的問題，以期為大麻素的研發應用提供參考依據。

[關鍵詞]大麻素;內源性大麻素系統;皮膚美容;皮膚疾病

[中圖分類號]R758? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）03-0172-04

Research Progress of Cannabinoids in the Field of Skin Research

XU Pengcheng1， CHENG Biao2

（1.Department of Breast Neoplasms Surgery，the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang 471000， Henan， China;2.Department of Burn and Plastic Surgery， General Hospital of Southern Theatre Command of Chinese People’s Liberation Army， Guangzhou 510010， Guangdong， China）

Abstract： As a compound with multiple pharmacological activities， the role of cannabinoids in the body is increasingly being explored. In recent years， with the discovery of the endocannabinoid system in various cells of the skin， the mechanism of action of cannabinoids in skin diseases and skin beauty has been extensively studied. These basic research and clinical observations provide theoretical basis for the application of cannabinoids. This article reviews the current research results of cannabinoids in effector cells and skin diseases in a series of pathological changes， as well as the current problems， and provides a reference for the development and application of cannabinoid.

Key words： cannabinoids; endocannabinoid system; skin beauty; skin diseases

大麻可以說是人類使用最為古老的植物之一，可分為三大類：植物大麻素類（Phytocannabinoids）（基于植物，大麻植物產生的獨特分子成分），合成大麻素（Synthetic cannabinoids）（人造大麻素），內源性大麻素（Endocannabinoids）（由人體內產生的大麻素）。根據四氫大麻酚（△9-THC）和大麻二酚（CBD）含量，又可以將大麻分為醫用大麻（THC>0.3%，CBD含量不穩定），藥用大麻（THC<0.3%，CBD含量高）和工業大麻（THC<0.3%，CBD含量較低）[1]。

1? 大麻素的歷史

1.1 外源性大麻素：外源性大麻素主要包括植物大麻素類（Phytocannabinoids）和人工合成大麻素類（Synthetic cannabinoids）。植物大麻素類來源于大麻植物，主要產生于植物的腺毛狀體，目前已被報道約120種[2]。隨著新光譜測定方法的出現，四氫大麻酚[3]（△9-THC，又稱dronabinol，具有精神活性，易致幻成癮）以及大麻二酚[4]（CBD，不具有精神活性）被分離出來，兩者互為同分異構體。人工合成大麻素類是基于上述成分改構獲得的化合物，是促成內源性大麻素系統以及大麻素受體被發現的重要工具。目前，FDA批準了幾類合成大麻素作為潛在的治療藥物，例如：納比隆（Nabilone），用于治療癌癥化療引起的惡心和嘔吐;CBD口服液Epidiolex?，用于治療“Lennox-Gastaut綜合征”和“Dravet綜合征”的癲癇患兒[5-6]。

1.2 內源性大麻素系統：研究認為皮膚能夠產生多種生物活性成分[7]，參與皮膚的病理生理調節，包括內穩態、誘導分化、增殖和炎癥等[8-11]。其中，內源性大麻素系統（Endocannabinoid system）是活躍在皮膚炎癥和免疫系統的重要組分之一[12]。它主要包括內源性大麻素（eCBs）、代謝型和離子型受體以及參與合成與代謝的酶類和膜轉運受體[13-14]，是參與皮膚穩態調節的關鍵分子[15]。

eCBs是一類具有生物活性的脂質配體[16]，研究最廣泛的是花生四烯乙醇胺（AEA）[17]和2-花生四烯酰甘油（2-AG）[18]。大麻素受體（CBR）則屬于A類G蛋白偶聯受體（GPCRs），是大麻素發揮作用的關鍵成分，包括CB1R和CB2R，以及一些非典型大麻素受體（如：孤兒型GPCRs，包括GPR55和GPR18等）[19]。研究發現，脂質配體eCBs可與CBR結合，激活效應細胞的生物學功能，參與正常皮膚的生理活動以及皮膚炎癥反應等。

2? 大麻素參與皮膚細胞功能調節的研究進展

在臨床使用數據中，大麻素是皮膚病變應用研究最初的研究領域之一，也是最多的研究領域之一。許多研究發現內源性大麻素系統參與皮膚疾病的發生發展，特別是以炎癥、疼痛、瘙癢和纖維化為特征的疾病。目前，CB1R和CB2R的免疫反應已在人體和小鼠的皮膚細胞群中被原位觀察到，如：皮膚神經纖維、肥大細胞、表皮角質形成細胞和附屬組織細胞等。

2.1 角質形成細胞：既往研究認為，eCBs能夠被表皮分化程序精細調節，并反向干擾分化程序，是細胞特化的最佳特征機制之一。近來研究發現，AEA參與角質形成細胞分化過程。一方面，AEA與CB1R結合，轉錄下調角蛋白1（K1）、角蛋白10（K10）、谷氨酰胺轉胺酶（Transgfutaminase ， TGase）5和內披蛋白（involucrin），抑制人角質形成細胞分化[20];另一方面，AEA通過CB1R觸發的絲裂原活化蛋白激酶依賴途徑p38和p42/44，增加人角質形成細胞的DNA甲基化，降低分化基因表達。此外，AEA在體外和原位均能明顯抑制角質形成細胞的增殖，并誘導角質形成細胞死亡。這些細胞活動涉及代謝型受體CB1R的激活和離子型受體—瞬時受體電位香草酸-1 （TRPV-1）的順序參與[21]。進一步研究發現，AEA通過人角質形成細胞中CB1R介導的mTOR通路實現體外促炎性T細胞反應的抑制，被認為可能是炎癥相關皮膚疾病的治療靶點[22]。

2.2 皮脂細胞：皮脂腺（Sebaceous glands，SGs）是痤瘡[23]、皮膚干燥綜合征，甚至皮膚老化和特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）發病的關鍵步驟[24-25]。研究發現，人類SGs具有功能活躍的內源性大麻素系統，包括AEA和2-AG，同時CB1R和CB2R呈互補表達分布，CB1R主要在分化細胞中，而CB2R主要存在于增殖的基底層皮脂細胞[26-27]。皮脂細胞利用旁分泌、自分泌以及CB2R介導的內源性大麻素信號系統參與調節脂質產生和細胞死亡，具有維持皮膚脂質平衡的重要作用，對治療皮脂腺功能障礙的皮膚疾病具有重要意義[28]。

Markovics等[29]研究報道，人皮脂細胞參與了內源性大麻素樣物質油乙醇酰胺（OEA）的代謝，OEA/GPR119信號作為皮脂細胞分化的正向調節因子，其失調可能導致皮脂溢出和痤瘡的發生，靶向內源性大麻素系統有望控制皮膚炎癥的發生發展。Olah A等[30]認為CBD具備的增殖、抗增殖和抗炎的聯合作用，是治療尋常痤瘡的一種極具潛力的藥物。他們發現CBD能夠調節人皮脂細胞功能，可以抑制花生四烯酸、亞油酸和睪酮組合等多種化合物的促脂作用，抑制皮脂細胞增殖。

2.3 黑素細胞：在正常的人類表皮黑素細胞中存在一個功能完整的內源性大麻素系統，包括eCBs、各自的靶受體（CB1、CB2和TRPV1）及其代謝酶。作為新型的MITF調節劑，研究發現eCBs似乎對人類黑素細胞有雙重作用：①非細胞毒性劑量的eCBs可以激活由p38及p42/44 MAPKs、CREB和小眼相關轉錄因子MITF介導的CB1依賴性酪氨酸酶基因表達，增強黑色素合成;②高濃度的eCBs則通過涉及p53的TRPV1依賴機制觸發人黑素細胞的程序性死亡[31]。這種效應機制的研究為eCBs靶向藥物研發奠定了理論基礎，或許eCBs可以通過作用于受體CB1R或TRPV1，參與抑制黑素細胞增殖，進而減緩黑素瘤的發展，成為調節黑色素合成的新工具。

2.4 肥大細胞：肥大細胞（Mast cells）在許多炎癥疾病中起關鍵作用。來自Ralf Paus的一項研究評估了刺激/抑制CB1R對原位人皮膚肥大細胞生物學功能的影響[32]，研究結果發現肥大細胞受到內源性大麻素系統的嚴格控制，通過減少肥大細胞脫顆粒和避免來自皮膚內祖細胞的過度成熟來調節肥大細胞依賴的致癢性瘙癢。研究人員還發現在過敏性和其他慢性炎癥性皮膚病中，肥大細胞的過多和激活可能是由于CB1R刺激不足導致祖細胞過度存在引起的，并認為刺激CB1R很可能成為未來管理過敏和肥大細胞依賴性皮膚病的潛在策略。

目前，研究人員已從mRNA、蛋白以及功能水平發現，人類角質形成細胞[33]、毛囊[34]、皮脂細胞以及黑素細胞中均存在內源性大麻素系統，初步證實了eCBs在皮膚疾病中的重要角色，這些研究發現有助于內源性大麻素系統靶向藥物的研發和推廣。

3? 大麻素在皮膚疾病及皮膚美容方面的應用研究進展

3.1 皮膚疾病

3.1.1 創面愈合：越來越多的研究表明皮膚中的內源性大麻素系統可以調節效應細胞的增殖、遷移、分化與凋亡，參與創面愈合各個階段，包括炎癥反應和組織重塑等過程。科學家采用前瞻性研究評估了在傷口愈合過程中機體系統和皮膚eCBs的響應關系[35]，結果發現在人體傷口愈合過程中，系統和局部皮膚內源性大麻素系統之間存在著交互關系，AEA似乎是這種聯系主要的參與者，而在肥厚性瘢痕患者中缺乏這種聯系。此外，大麻素相關受體也參與創面愈合，CB1R和CB2R的表達被證明在創面愈合過程中具有時間依賴性，兩者具有完全相反的作用[36]。

近年來，富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）展現出在再生醫學領域的應用價值，尤其是針對急慢性創面修復具有積極作用。因此，大量研究將視線聚焦于PRP中效應分子的分析，并檢測到大量eCBs的存在，包括AEA、2-AG等。基于此，研究人員相信PRP之所以發揮有效的促修復作用，一定程度與eCBs和相關化合物的含量有關[37]。

3.1.2 銀屑病：研究認為，T細胞參與的細胞免疫異常和調節紊亂是銀屑病發生發展的關鍵因素，大麻素及CBR在其中起到了重要的調節作用，包括CBs依賴性和CBs非依賴性通路，以及TRPV1和PPARγ受體，其靶向炎癥和血管生成的能力在銀屑病治療中具有潛在作用[38]。

CB2R及其激動劑被認為極有可能是銀屑病發展與轉歸的重要分子機制[39]。一方面，它可以影響銀屑病相關細胞因子的分泌，抑制T細胞的增殖與活化，減少炎性細胞因子的過度表達;另一方面，它調節銀屑病相關細胞的功能。另有研究報道，CB1R的表達范圍及特性與CB2R存在明顯差異。他們研究發現CB1R的表達增加會導致氧化應激、脂質修飾和炎癥的增加，進而可能促進銀屑病向關節炎的進展[40]。在此背景下，研究人員認為內源性大麻素系統的藥理操作可能是一種調節炎癥和免疫以及表皮屏障功能的有趣方法，能夠對以通透性屏障功能改變為特征的表皮異常分化等病理過程產生影響。

3.1.3 皮膚腫瘤：越來越多的體內外實驗驗證了大麻素在癌癥治療方面的潛力，包括黑素瘤和非黑素瘤皮膚癌（NMSC）等。研究發現，CB1R和CB2R在黑素瘤和NMSC細胞系中均有表達，它們的激活與黑素瘤中血管生成、生長、增殖、轉移和凋亡增加有關，CB2R甚至表現出更強的抗腫瘤作用[41-42]。此外，研究人員發現THC可以抑制黑素瘤的增殖、生長和生存能力，增加細胞自噬和凋亡現象[43]。

然而，大麻素的抗腫瘤作用是有爭議的。盡管大麻素表現出明顯的抗腫瘤免疫反應，部分研究仍然發現了相反的結果。這些研究結果顯示，大麻素具有促進癌細胞增殖，加速腫瘤發展的可能。部分學者分析認為，這種抗腫瘤和促腫瘤的矛盾可能是由于大麻素對皮膚癌細胞存活率存在劑量依賴性，但尚缺乏充分的實驗證據來進一步解釋，仍有賴于未來的深入探討。

3.2 皮膚美容及痤瘡治療

3.2.1 皮膚美容：有報道CB1R基因缺失Cnr1（-/-）小鼠可以導致皮膚的早期衰老[44]，這些發現揭示了大麻素在面部年輕化及抗衰老中的應用價值，推動了以大麻素提取物為核心成分的護膚理念的出現。

由于不具備精神活性，CBD被認為是一種功效卓越的促修復、抗衰老成分，尤其針對皮膚敏感、干燥以及濕疹和痤瘡等問題肌膚，高CBD含量的大麻素產品研發逐漸成為相關領域的研究熱點，隨即開啟了“CBD美容”的自然愈合護膚新理念，國外許多小眾化妝品牌也因此開展了關于大麻素護膚的皮膚美容項目[45-46]。2020年，一項收錄于美國臨床試驗資料庫（ClinicalTrials.gov）的試驗項目評估了含有0.5%CBD和1%大麻油的潤膚霜對皮膚短期（即單次使用后）和長期（即定期使用后）的保濕效果，以及對紅斑的影響。54名18歲以上干性皮膚的健康成年人參與了這項研究，整體試驗結果達到預期，證明了CBD潤膚霜的安全性和有效保濕的作用，為CBD美容提供了數據支持。然而，大麻植物中CBD的成分相對較少。近年來，大麻二酚酸（Cannabidiolic acid，CBDA）逐漸也開始進入研究者視線。CBDA是CBD的酸性前體，其含量相對較多，具有良好的生物利用度，且與CBD之間存在藥理相似性，其醫學價值不容小覷，或許能夠成為醫用或藥用大麻素研究新的突破點[47]。

3.2.2 痤瘡：內源性大麻素已被證實在治療痤瘡方面有效[30]。研究者通過對11例患者采用單盲實驗法分析，結果發現3%大麻籽提取物霜劑在痤瘡治療中具有積極作用，皮脂產生和紅斑有顯著改善[48]。盡管如此，大麻及其提取物治療痤瘡的作用仍存在爭議，尚缺少更安全有效的臨床評估與支持。因此，深入研究不同大麻素組分在治療痤瘡中的特定作用是非常必要和有價值的。

4? 展望

2020年末，聯合國麻醉藥品委員會第63屆會議上投票通過世衛組織大麻建議，從《麻醉藥品單一公約》附表四中刪除大麻和大麻脂，有限數量的大麻素化合物已被批準用于特定的病癥，預示著大麻素的醫療效用逐漸被承認和明確，全球醫用大麻市場將面臨全新的挑戰。

不可否認，大麻素產品具有治療多種皮膚病的潛力，包括痤瘡、過敏性皮炎、特應性皮炎、化膿性汗腺炎、瘙癢癥、銀屑病和皮膚癌等。此外，它還被認為是腫瘤[49]、類風濕關節炎[50]、創傷后應激障礙[51]、神經性病變以及肥胖[52-54]等各類疾病潛在的治療靶點[55]。然而，這些研究的大部分可用結果尚屬于臨床前數據，仍有待深入挖掘和驗證。在大麻素被確認為安全有效的治療手段之前，尚缺乏一定量的高質量隨機對照試驗來評估其治療效果。盡管如此，大麻素在治療多種皮膚疾病方面仍顯示出了極大的可能性。

很顯然，大麻素的法律地位和醫療用途在許多國家仍是一個有爭議的問題[56]。一些CBD產品在某些國家是合法的，而在其他國家是禁止的，不一致的立法和應用范圍進一步加劇了醫用大麻行業的混亂。不得不提，大麻素相關法律和監管措施的制定是一個不斷推動解決的問題，規范化的大麻素治療和護膚應用需要進一步有效的實驗驗證和臨床觀察。

[參考文獻]

[1]李秋實，孟瑩，陳士林.藥用大麻種質資源分類與研究策略[J].中國中藥雜志， 2019，44（20）：4309-4316.

[2]ElSohly M A，Mehmedic Z，Foster S，et al. Changes in cannabis potency over the last 2 decades （1995-2014）： analysis of current data in the united states[J].Biol Psychiatry，2016，79（7）：613-619.

[3]De Ropp R S. Chromatographic separation of the phenolic compounds of Cannabis sativa[J].J Am Pharm Assoc Am Pharm Assoc，1960，49（12）：756-758.

[4]Devinsky O，Cilio M R，Cross H，et al.Cannabidiol： pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders[J]. Epilepsia， 2014，55（6）：791-802.

[5]Lal S，Shekher A，Puneet， et al.Cannabis and its constituents for cancer： History， biogenesis， chemistry and pharmacological activities[J].Pharmacol Res， 2020，163：105302.

[6]Brunetti P，Lo F A，Pirani F，et al.Pharmacology and legal status of cannabidiol[J]. Ann Ist Super Sanita，2020，56（3）：285-291.

[7]Feingold K R.The outer frontier： the importance of lipid metabolism in the skin[J].J Lipid Res，2009，50 S417-S422.

[8]Yasukawa K，Okuno T，Yokomizo T.Eicosanoids in skin wound healing[J].Int J Mol Sci，2020，21（22）：8435-8454.

[9]Igawa S，Ohzono A，Pham P，et al.Sphingosine 1-phosphate receptor 2 is central to maintaining epidermal barrier homeostasis[J].J Invest Dermatol，2020， 20：32272-32277.

[10]Nada H A，Elshabrawy M M，Ismail N I，et al. Therapeutic implications and role of serum sphingolipids on psoriasis severity after narrow band ultraviolet B treatment：A cross sectional controlled study[J].Dermatol Ther， 2020，33（6）：e13988.

[11]Vietri R M， Mishra A， Klose C， et al. Human epidermal stem cell differentiation is modulated by specific lipid subspecies[J].Proc Natl Acad Sci USA， 2020，117（36）：22173-22182.

[12]Sledzinski P， Nowak-Terpilowska A，Zeyland J. Cannabinoids in medicine： cancer， immunity，and microbial diseases[J].Int J Mol Sci，2021，22（1）：263-284.

[13]Rio C D，Millan E，Garcia V，et al.The endocannabinoid system of the skin. A potential approach for the treatment of skin disorders[J].Biochem Pharmacol， 2018，157：122-133.

[14]Biro T， Toth B I， Hasko G， et al. The endocannabinoid system of the skin in health and disease： novel perspectives? and therapeutic opportunities[J].Trends Pharmacol Sci，2009，30（8）：411-420.

[15]Gatta-Cherifi B，Cota D.New insights on the role of the endocannabinoid system in the regulation of energy balance[J].Int J Obes （Lond），2016，40（2）：210-219.

[16]Zou S，Kumar U.Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System： Signaling and Function in the Central Nervous System[J].Int J Mol Sci， 2018，19（3）：833-856.

[17]Devane W A，Hanus L，Breuer A，et al.Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor[J].Science，?1992，258（5090）：1946-1949.

[18]Sugiura T，Waku K.2-Arachidonoylglycerol and the cannabinoid receptors[J]. Chem Phys Lipids，2000，108（1-2）：89-106.

[19]Marzo V D.Corrigendum：New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system[J].Nat Rev Drug Discov，2018，17（9）：623-639.

[20]Paradisi A，Pasquariello N，Barcaroli D， et al. Anandamide regulates keratinocyte differentiation by inducing DNA methylation in? a CB1 receptor-dependent manner[J].J Biol Chem，2008，283（10）：6005-6012.

[21]Toth B I， Dobrosi N， Dajnoki A，et al. Endocannabinoids modulate human epidermal keratinocyte proliferation and survival via the sequential engagement of cannabinoid receptor-1 and transient receptor potential vanilloid-1[J].J Invest Dermatol， 2011，131（5）：1095-1104.

[22]Chiurchiu V，Rapino C，Talamonti E，et al.Anandamide suppresses proinflammatory T cell responses in vitro through Type-1 cannabinoid receptor-mediated mTOR inhibition in human keratinocytes[J].J Immunol，2016，197（9）：3545-3553.

[23]Kurokawa I，Danby F W，Ju Q，et al.New developments in our understanding of acne pathogenesis and treatment[J].Exp Dermatol，2009，18（10）：821-832.

[24]Mattii M，Lovaszi M，Garzorz N，et al. Sebocytes contribute to skin inflammation by promoting the differentiation of T helper 17 cells[J]. Br J Dermatol， 2018，178（3）：722-730.

[25]Dajnoki Z，Beke G， Kapitany A，et al. Sebaceous gland-rich skin is characterized by TSLP expression and distinct immune surveillance which is disturbed in rosacea[J].J Invest Dermatol，2017，137（5）：1114-1125.

[26]Stander S， Schmelz M， Metze D，et al.Distribution of cannabinoid receptor 1 （CB1） and 2 （CB2） on sensory nerve fibers? and adnexal structures in human skin[J].J Dermatol Sci，2005，38（3）：177-188.

[27]Zakany N，Olah A，Markovics A，et al. Endocannabinoid tone regulates human sebocyte biology[J].J Invest Dermatol， 2018，138（8）：1699-1706.

[28]Dobrosi N，Toth B I，Nagy G，et al. Endocannabinoids enhance lipid synthesis and apoptosis of human sebocytes via cannabinoid receptor-2-mediated signaling[J]. FASEB J，2008，22（10）：3685-3695.

[29]Markovics A，Angyal A，Toth K F，et al.GPR119 is a potent regulator of human sebocyte biology[J].J Invest Dermatol，2020，140（10）：?1909-1918.

[30]Olah A，Toth B I，Borbiro I，et al.Cannabidiol exerts sebostatic and antiinflammatory effects on human sebocytes[J].J Clin Invest， 2014，124（9）：3713-3724.

[31]Pucci M，Pasquariello N，Battista N，et al.Endocannabinoids stimulate human melanogenesis via type-1 cannabinoid receptor[J].J Biol Chem， 2012，287（19）：15466-15478.

[32]Sugawara K， Biro T， Tsuruta D， et al. Endocannabinoids limit excessive mast cell maturation and activation in human skin[J].J Allergy Clin Immunol， 2012，129（3）：726-738.

[33]Maccarrone M， Di Rienzo M， Battista N， et al. The endocannabinoid system in human keratinocytes.Evidence that anandamide inhibits epidermal differentiation through CB1 receptor-dependent inhibition of protein kinase C，activation protein-1， and transglutaminase[J].J Biol Chem，2003，278（36）：33896-33903.

[34]Telek A，Biro T，Bodo E，et al.Inhibition of human hair follicle growth by endo- and exocannabinoids[J].FASEB J，2007，21（13）：3534-3541.

[35]Correia-Sa I B，Carvalho C M，Serrao P V，et al.A new role for anandamide： defective link between the systemic and skin endocannabinoid systems in hypertrophic human wound healing[J].Sci Rep，2020，10（1）：11134.

[36]李姍姍，王林林，劉敏，等.大麻素受體在皮膚創傷愈合過程中的作用[J].中國法醫學雜志，2014，29（3）：250-252.

[37]Descalzi F，Ulivi V，Cancedda R，et al.Platelet-rich plasma exerts antinociceptive activity by a peripheral endocannabinoid-related mechanism[J]. Tissue Eng Part A，2013，19（19-20）：2120-2129.

[38]Norooznezhad A H，Norooznezhad F.Cannabinoids： possible agents for treatment of psoriasis via suppression of angiogenesis and inflammation[J].Med Hypotheses， 2017，99：15-18.

[39]胡浩，魏志平.大麻素2型受體在銀屑病分子免疫機制中的作用研究進展[J].皮膚性病診療學雜志，2018，25（3）：191-194.

[40]Ambrozewicz E，Wojcik P，Wronski A，et al.Pathophysiological alterations of redox signaling and endocannabinoid system in granulocytes and plasma of psoriatic patients[J].Cells，2018，7（10）：159-177.

[41]Blazquez C，Carracedo A， Barrado L，et al.Cannabinoid receptors as novel targets for the treatment of melanoma[J].FASEB J，2006，20（14）：2633-2635.

[42]Bowles D W，O'Bryant C L，Camidge D R，et al. The intersection between cannabis and cancer in the United States[J].Crit Rev Oncol Hematol，2012，83（1）：1-10.

[43]Armstrong J L，Hill D S，McKee C S，et al.Exploiting cannabinoid-induced cytotoxic autophagy to drive melanoma cell death[J].J Invest Dermatol， 2015，135（6）：1629-1637.

[44]Bilkei-Gorzo A，Drews E，Albayram O，et al.Early onset of aging-like changes is restricted to cognitive abilities and skin structure in Cnr1（-）/（-） mice[J]. Neurobiol Aging，2012，33（1）：200-211.

[45]Jhawar N，Schoenberg E，Wang J V，et al.The growing trend of cannabidiol in skincare products[J].Clin Dermatol，2019，37（3）：279-281.

[46]趙仕芝.大麻素在化妝品領域的應用綜述[J].廣東化工，2019，46（18）：94-95.

[47]Bolognini D，Rock E M，Cluny N L，et al.Cannabidiolic acid prevents vomiting in Suncus murinus and nausea-induced behaviour in rats by enhancing 5-HT1A receptor activation[J].Br J Pharmacol，2013，168（6）：1456-1470.

[48]Ali A，Akhtar N.The safety and efficacy of 3% cannabis seeds extract cream for reduction of human cheek skin sebum and erythema content[J].Pak J Pharm Sci， 2015，28（4）：1389-1395.

[49]Kienzl M，Kargl J，Schicho R.The immune endocannabinoid system of the tumor Microenvironment[J].Int J Mol Sci，2020，21（23）：8929-8954.

[50]Gui H，Liu X，Wang Z W，et al.Expression of cannabinoid receptor 2 and its inhibitory effects on synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology （Oxford），2014，53（5）：802-809.

[51]霍清，任維，韓靜.治療創傷后應激障礙的新靶點：內源性大麻素系統[J].中國病理生理雜志，2017，33（2）：375-379.

[52]Zizzari P，He R，Falk S，et al.CB1 and GLP-1 receptors cross-talk provides new therapies for obesity[J].Diabetes，2020，70（2）：415-422.

[53]Andre A，Gonthier M P.The endocannabinoid system： its roles in energy balance and potential as a target for obesity treatment[J].Int J Biochem Cell Biol， 2010，42（11）：1788-1801.

[54]Dhillo W S.Appetite regulation： an overview[J].Thyroid，2007，17（5）：433-445.

[55]Kaur R，Ambwani S R，Singh S.Endocannabinoid system： A multi-facet therapeutic target[J].Curr Clin Pharmacol，2016，11（2）：110-117.

[56]Vlad R A， Hancu G， Ciurba A， et al. Cannabidiol - therapeutic and legal aspects[J]. Pharmazie，2020，75（10）：463-469.

[收稿日期]2021-01-13

本文引用格式：許鵬程，程飚.大麻素在皮膚相關領域的應用研究進展[J].中國美容醫學，2022，31（3）：172-176.